科学家发现，稳定压力颗粒可以抑制导致ALS的突变的影响，修正了之前的模型，这些模型暗示压力颗粒促进淀粉样纤维的形成。科学家们来自于圣犹达儿童研究医院和圣路易斯华盛顿大学，报告了生物分子凝聚在神经退行性疾病发展中的机制性见解。该合作研究发布在《分子细胞》上，重点研究了驱动凝聚物形成与淀粉样纤维形成之间的相互作用，以及它们与压力颗粒的关系。压力颗粒是生物分子凝聚物，在细胞压力条件下形成，之前已被认为是肌萎缩侧索硬化症（ALS）、前额叶痴呆（FTD）和其他神经退行性疾病的驱动因素。
研究人员证明，纤维是驱动蛋白的全局稳定状态，而凝聚物是亚稳定的汇聚。他们还显示，与疾病相关的突变降低了凝聚物的亚稳定性，从而增强了纤维的形成，这是主要神经退行性疾病的病理特征。由压力颗粒蛋白形成的淀粉样纤维，与其他神经退行性疾病中形成的结构相似，之前曾被认为起源于压力颗粒。然而，研究人员表明，尽管纤维形成可以在凝聚物的表面上启动，但凝聚物的内部实际上抑制了纤维的形成。这意味着凝聚物不是ALS或FTD的熔炉。稳定压力颗粒的突变在试管和细胞中逆转了致病突变的影响，指向压力颗粒在神经退行性疾病中的保护作用。
“了解压力颗粒是否是纤维形成的熔炉或保护结构是重要的，”研究的共同通讯作者坦贾·米塔格博士（Tanja Mittag）说道，圣犹达结构生物学系。“这一信息将有助于决定如何开发针对一系列神经退行性疾病的潜在治疗方法。”
米塔格与共同通讯作者罗希特·帕普（Rohit Pappu）博士共同领导了这项工作，帕普是圣路易斯华盛顿大学麦克凯尔维工程学院生物医学工程杰出教授及生物分子凝聚中心的主任，作为圣犹达研究合作项目成功的一部分，专注于RNP颗粒的生物学和生物物理学。
“这项工作基于物理化学原理，显示了两件事：凝聚物是动力学上可达的热力学基态，能够使蛋白质偏离缓慢增长的病理纤维固体。而驱动凝聚与纤维形成的相互作用是可分开的，这为增强凝聚物亚稳定性的治疗干预预示了良好的前景，”帕普说道。
疾病纤维的形成与否与压力颗粒无关
在热等压力条件下，细胞形成压力颗粒以临时暂停能量密集型过程，如蛋白质生产。这就像船只在风暴中降下帆。当压力消失时，颗粒会解散，正常过程恢复。关键压力颗粒蛋白如hNRNPA1的致病突变延长了压力颗粒的寿命，并驱动不溶性纤维线程的形成，这些线程随着时间的推移积累，导致神经退行性变。
米塔格、帕普及其团队检查了hNRNPA1，以更好地理解压力颗粒与纤维形成之间的关系。他们发现，与“野生型”蛋白相比，疾病相关突变能更快地使蛋白质远离凝聚物内部，从而使它们在排出凝聚物时能够形成纤维。
“我们发现，凝聚物相对于纤维是‘亚稳定的’，这意味着它们作为可溶性蛋白质的汇聚，”共同第一作者法蒂玛·扎伊迪博士（Fatima Zaidi）解释道，圣犹达结构生物学系。“然而，最终蛋白质会被抽出凝聚物以形成全球稳定的纤维。”
作者进一步指出，虽然纤维在凝聚物的表面开始生长，但最终融入这些纤维的蛋白质来自外部，而不是来自凝聚物的内部。纤维也可以在完全没有凝聚物的情况下形成。
基于在米塔格和帕普实验室联合完成的这些基础发现，研究人员设计出可以抑制纤维形成过程而支持凝聚物形成的蛋白质突变体。值得注意的是，这种方法也恢复了携带ALS致病突变的细胞中的正常压力颗粒动态。
“总的来说，这表明压力颗粒应被视为潜在的保护屏障，而不是熔炉，”共同第一作者塔波吉约提·达斯博士（Tapojyoti Das）说道，圣犹达结构生物学系。
这些发现阐明了压力颗粒在病理纤维形成中的作用，并为研究神经退行性疾病的新治疗方法提供了重要基础。
