研究人员发现了一种新方法，通过解决抗药性机制来增强KRAS抑制剂在胰腺癌治疗中的有效性。
KRAS基因的突变是胰腺癌的主要原因。一组新的药物，称为KRAS抑制剂，已在临床试验中显示出希望，但许多肿瘤对这种治疗产生了抗药性。
纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员发现了一种新的KRAS抑制剂抗药性机制，这可能使治疗更成功。这项基于小鼠模型的研究结果于7月8日发表在《癌症发现》上。
研究还揭示了一种更具侵袭性的胰腺癌亚型可能对KRAS抑制剂反应良好，尤其是与其他疗法联合使用时。
研究作者、MSK消化道肿瘤科的 Anupriya Singhal 医生表示：“我们的研究表明，通过针对早期对KRAS抑制剂产生抗药性的癌细胞群体，在次级基因突变发展并增加抗药性之前，可以改善治疗结果。”
胰腺癌急需新治疗方法。根据美国癌症协会的报告，胰腺癌的五年生存率仍然很低，仅为13%，如果癌症已经转移到其他器官，则生存率更低。
胰腺癌的两种亚型：基础型和经典型
胰腺癌主要分为两种亚型，均主要由KRAS基因驱动。这些亚型，即基础型和经典型，在侵袭性和化疗反应方面存在差异。
- “基础型”亚型更具侵袭性，预后较差。
- “经典型”亚型侵袭性较低，更能耐受化疗。
然而，单细胞RNA测序显示，两种亚型均由多种细胞类型组成，一种亚型通常占主导地位，Singhal博士表示。
Singhal博士提到：“我们的研究发现，更具侵袭性的基础状态细胞对KRAS抑制剂反应良好，给预后较差的患者带来了希望。另一方面，未能对KRAS抑制产生反应的经典状态细胞可能会促进癌症的再生长。”
增强胰腺癌中KRAS抑制剂的疗效
研究表明，将KRAS抑制剂与化疗或靶向药物结合使用，可以显著增强治疗效果，并阻碍肿瘤的发展抗药性和再生长，MSK的癌症生物学家 Tammela 博士说。
Tammela博士表示：“在我们的动物模型中，使用标准化疗或靶向经典细胞相比单独使用KRAS抑制剂，肿瘤体积减少了70%，复发时间也延长。我们的数据表明，存活于KRAS抑制治疗中的经典状态细胞可以再生长肿瘤，消除这些细胞可以改善对KRAS治疗的反应。”
此外，除了对健康和癌细胞都有影响的传统化疗外，还有针对其他癌症类型的靶向药物，可能对胰腺癌中经典状态细胞的分子靶点也有效，Singhal博士提到。
小鼠模型研究利用了一种实验性KRAS抑制剂MRTX1133，由Mirati Therapeutics开发。MRTX1133目前正在对晚期胰腺癌和其他固体肿瘤有KRAS G12D突变的患者进行1/2期临床试验，MSK作为试验地点之一参与其中。
研究团队旨在将这些发现转化为MSK的临床试验，以探索替代方法。
