蛋白质产生中的可预测模式可能预示皮肤癌治疗的严重副作用

这项研究由纽约大学朗冈健康中心和佩尔穆特癌症中心的研究人员进行，重点关注检查点抑制剂——在过去十年中已成为黑色素瘤治疗的关键药物类别。每年约有10,000名美国人死于这种晚期皮肤癌。

这些药物通过阻止存在于免疫T细胞表面的分子（检查点）来发挥作用，这些分子通常阻止T细胞攻击癌细胞，就像它们攻击病毒或细菌一样。虽然免疫系统通常依赖检查点来识别和保护健康细胞，但癌细胞常常操纵这些检查点以避免被识别。免疫疗法药物如nivolumab和ipilimumab旨在阻止这些检查点，从而增强癌细胞对T细胞的可见性。

然而，超过33%的接受检查点抑制剂的黑色素瘤患者经历了显著影响其生活质量的副作用，并可能妨碍持续治疗。这些副作用通常表现为发炎区域，标志着过度活跃的免疫反应，导致严重的皮疹、腹泻以及甲状腺功能亢进等病症。更严重的反应可能导致肝损伤、结肠炎和类风湿关节炎。

该研究于8月8日发表在《临床癌症研究》期刊上，显示即使在治疗开始之前，与脾酪氨酸激酶产生相关的基因活性可以预测83%的黑色素瘤患者具有在nivolumab和ipilimumab联合使用中出现严重副作用的高风险。

重要的是，研究人员发现，与SYK通路（脾酪氨酸激酶）相关的这种基因活性升高并没有降低治疗在防止黑色素瘤复发方面的有效性；其影响仅与副作用有关。

研究的共同首席研究员Kelsey Monson博士表示：“我们的发现表明，脾酪氨酸激酶通路的活性增加可能为潜在的血液检测奠定基础，以识别那些在治疗开始之前更可能经历免疫疗法严重副作用的黑色素瘤患者。”

共同资深研究员、纽约大学格罗斯曼医学院副教授Tomas Kirchhoff博士补充道：“拥有这些预测信息对肿瘤医生和患者至关重要，因为它可以为免疫疗法的决策提供依据，帮助通过额外的预防措施来减少副作用，或考虑替代治疗。”

在这项研究中，研究人员调查了212名黑色素瘤患者的免疫细胞样本，这些患者参加了国家试验CheckMate-915，旨在评估结合使用nivolumab和ipilimumab相比单独使用nivolumab在预防手术后黑色素瘤复发方面的有效性。所有的免疫样本均在免疫疗法开始之前收集。两种药物均由百时美施贵宝生产，该公司资助了CheckMate-915试验，并提供了本研究中使用的标本和数据。

在分析经历治疗副作用患者的基因活性时，研究人员识别出一个独特的模式，涉及24个与脾酪氨酸激酶产生相关的基因。进一步的统计分析揭示，仅五个基因——CD22、PAG1、CD33、HNRNPU和FCGR2C，以及患者的年龄和黑色素瘤分期，成为在免疫疗法期间可能面临副作用的最强指标。

共同资深研究员、纽约大学格罗斯曼医学院的Jeffrey Weber博士指出，SYK通路与其他自身免疫性疾病相关，如狼疮、类风湿关节炎和结肠炎，这些疾病涉及免疫系统攻击健康细胞。他强调，免疫疗法的副作用常常局限于受这些自身免疫病影响的区域，包括皮肤、肝脏和肠道。

Weber提到，计划进行未来研究以确定激活的SYK通路是否与单独接受ipilimumab或其他免疫疗法组合的患者出现副作用相关。

Kirchhoff表示：“如果我们即将进行的研究澄清了激活的脾酪氨酸激酶通路如何增加免疫疗法的不良反应风险，这最终可能帮助我们开发更有效的癌症免疫疗法，从而为自身免疫疾病提供更好的治疗。”

这项研究获得了来自国家卫生研究院的资助，包括P50CA225450、F99CA274650和R01CA227505，以及 melanomaa 研究联盟提供的MRA-686192补助支持。

Weber在Altor BioScience、Biond Biologics和CytomX Therapeutics等公司有财务利益。他还从几家制药公司收取了演讲费用，包括百时美施贵宝和默克。他曾为其他大型制药公司担任顾问或顾问，并已从许多组织获取研究支持。所有披露均依照纽约大学朗冈健康中心的政策进行管理。

除了Kirchhoff和Weber，来自纽约大学朗冈健康中心的其他贡献者包括共同首席研究员Robert Ferguson以及共同研究人员Joanna Handzlik、Jiahan Xiong、Sasha Dagayev、Leah Morales、Vylyny Chat、Anabelle Bunis、Chaitra Sreenivasaiah、Yongzhao Shao和Iman Osman。这项研究还得到了来自新泽西州普林斯顿的百时美施贵宝的Sonia Dolfi和Daniel Tenney的贡献。