突破性研究揭示了为何乙型肝炎病毒无法感染猴子
乙型肝炎病毒（HBV）主要攻击人类和黑猩猩，导致显著的慢性肝病。根据世界卫生组织的数据，它通过血液和体液传播，每年在全球造成约120万新感染。有趣的是，尽管与人类和黑猩猩关系密切，旧世界猴子却没有表现出对HBV的易感性。最近一项研究，由东京科学大学的访问教授渡边宏一领导的研究团队进行，发表于2024年10月25日的自然通讯上，做出了一个关键发现，解释了这一现象。
这项研究利用冷冻电子显微镜调查了猕猴脑细胞中的钠牛磺胆酸共转运肽（NTCP）的结构。渡边教授表示：“我们确定了HBV的preS1区域如何与人类NTCP结合，揭示了人类NTCP（hNTCP）中的两个关键功能位点。相比之下，猕猴NTCP（mNTCP）由于结合位点的物理阻碍和不稳定而失去这些功能。”
为了破解阻止病毒传播的“种间障碍”，研究团队比较了hNTCP和mNTCP的结构，发现这两者在氨基酸上存在重要差异，这些差异对HBV结合和进入肝细胞至关重要。虽然hNTCP和mNTCP在氨基酸水平上的相似度达到96%，但它们在14个氨基酸的构成上存在差异。一个主要差异出现在第158位，其中mNTCP有一个庞大的精氨酸侧链，限制了HBV的preS1插入胆酸口袋。hNTCP需要像甘氨酸这样较小的氨基酸以保证有效的病毒进入。
值得注意的是，mNTCP中从甘氨酸到精氨酸的变化发生在远离胆酸结合区的位置。渡边教授指出：“这些物种可能进化出了抵抗HBV的机制，而不影响它们的胆酸转运能力。系统发育分析表明，第158位的氨基酸经历了显著的正向选择，很可能是受到HBV压力驱动。其他病毒受体的相似进化适应现象也已被记录。”额外的实验表明，第86位的另一个氨基酸对稳定NTCP与HBV的preS1领域的结合至关重要。不可感染物种在该位置缺乏赖氨酸，而猕猴则具有天冬氨酸，这有助于其对HBV的抵抗。
研究人员还发现，胆酸和HBV的preS1在与NTCP结合时存在竞争，胆酸较长的链结构会阻碍preS1的附着。渡边教授表示：“链条较长的胆酸对HBV表现出有效性。目前开发基于胆酸的抗HBV药物的努力得到了我们的研究发现的启发，并有助于制定HBV的进入抑制剂。”
考虑到大部分HBV病例出现在低收入和中等收入国家，治疗的经济负担加剧了医疗挑战。这项关键研究揭示了自然选择如何赋予某些物种免疫力，以抵抗这种使人虚弱的疾病，显著推动了我们对病毒行为的理解。通过绘制mNTCP的结构并识别使病毒进入肝细胞的氨基酸，研究人员为新的治疗策略铺平了道路。这些见解也有助于理解其他病毒，包括SARS-CoV-2及其跨种传播的能力。此项研究增强了我们对病毒相互作用的了解，并为我们预见和防止未来大流行提供了宝贵的信息。
