将四种在标准流感疫苗中发现的分子结合在一起，确保对它们所有的免疫反应，科学家们对此进行了证明。
斯坦福医学院的研究人员开发了一种旨在增强季节性流感疫苗有效性的方法，并可能提供对可能导致大流行的新兴流感变种的保护。他们的研究结果定于12月20日在《科学》上发表，通过培养的人类扁桃体组织确认。
流感季节来临，构成了严重威胁。每年，流感病毒夺走成千上万人的生命，并使数百万患者入院。为了应对这一挑战，季节性流感疫苗旨在准备我们的免疫系统，使其能够迅速对病毒作出反应。这一免疫反应的一个关键方面是抗体的产生——这些是专门的蛋白质，能够附着于特定病毒上，像拼图块一样阻止病毒进入并在我们的细胞中复制。
传统疫苗向免疫系统细胞呈现一种或多种合成特征，称为抗原。这一过程使这些细胞能够学习并记住与疫苗目标病原体相关的特定抗原。当实际的病毒出现时，这种免疫记忆就会激活潜藏的免疫细胞，迅速应对，从而有效地中和威胁，防止其感染更多细胞。
流感病毒使用一种独特的蛋白质，称为血凝素作为分子钩子，以附着在我们呼吸系统中的易感细胞上。血凝素是流感疫苗中的主要抗原。
标准流感疫苗包括四种类型的血凝素混合物——每种对应四种流行的流感亚型。目的是保护我们免受进入我们身体的任何亚型的影响。
然而，疫苗的有效性并不总是最佳的。最近Flu疫苗的有效率波动在20%到80%之间，斯坦福大学微生物学和免疫学教授马克·戴维斯博士表示。
这种变化主要源于许多接种疫苗的人并没有产生足够的抗体来抵御疫苗中包含的每个亚型，戴维斯指出，这项研究的高级作者。首席作者，Vamsee Mallajosyula博士，是戴维斯实验室的研究助理。
有趣的是，大多数人只会对一种亚型产生强烈的抗体反应，戴维斯指出。然而，他和他的同事们发现了这一现象背后的原因，并开发了一种方法来鼓励我们的免疫系统对所有四种亚型作出强烈反应。这可能显著提高疫苗在预防轻微流感病例方面的有效性，更不用说严重感染。
机制
专家们通常提到“初始抗原罪”这一概念，认为我们的免疫反应是由首次接触流感病毒所塑造的。戴维斯说：“前提是第一次流感感染会决定一个人的免疫反应指向特定的亚型。随后感染可能主要引发针对初始亚型的反应，无论当前流行的菌株是什么。”这种观点表明，一个人的免疫系统在第一次感染后基本上是固定的。
然而，Mallajosyula的研究表明，我们的基因组成，而不是第一次接触，主要影响我们在接种疫苗后的免疫系统对哪个亚型作出反应。他的研究发现，大多数人对不同流感亚型的免疫反应是不均衡的，这被称为“亚型偏倚”，影响了77%的同卵双胞胎和73%的新生儿，他们没有经历过任何流感接触。
戴维斯的团队设计了一种有效地让我们的免疫系统参与所有四种疫苗亚型的方法。其工作原理如下：
B细胞——负责产生抗体的免疫细胞——对它们生成的抗体极为挑剔。一个B细胞仅会制造特定于一个或几个抗原变体的抗体。当抗原进入体内时，B细胞识别并吸收它。
这是第一步。
接下来，B细胞将抗原切碎成称为肽的小片段，这些片段会在其表面展示，以供辅助T细胞评估。这些T细胞在刺激B细胞生成抗体工厂方面起着关键作用。
与B细胞类似，辅助T细胞也是选择性的。它们只会激活呈现出特定肽的B细胞，前提是这些肽被兼容的分子结构所承载，通常称为“珠宝盒”。
每个肽需要不同类型的珠宝盒。由于基因差异，人们的这类专门珠宝盒的组合差异很大，这导致许多人拥有大量与一种血凝素亚型兼容的珠宝盒，而对另一种亚型则相对少得多。
在标准流感疫苗配方中，四种抗原作为不同的颗粒传递。为了解决亚型偏倚，戴维斯、Mallajosyula及其合作者将所有四种抗原连接在一起。他们创建了一种疫苗，其中四种类型的血凝素在一个分子框架内化学连接。这种方法确保当B细胞摄取任何一种血凝素时，它会摄取整个框架，从而呈现四种抗原的片段，促使免疫系统对每一种抗原作出反应。
这一策略迫使B细胞与所有四种血凝素亚型相互作用，而不是仅偏好其选择的某一类型。因此，更多的B细胞可以在其表面显示来自每个亚型的肽，尽管其比例仍反映了B细胞遗传的珠宝盒分子库。
展示肽的多样性增加了辅助T细胞遇到它们被设计来对抗的抗原的可能性。被激活的T细胞将增殖，寻找那些展示这些抗原的B细胞，并鼓励它们生成抗体。这将导致抗体生产的激增，可以有效地阻止流感病毒，无论其亚型如何。
使用人类扁桃体类器官进行测试
戴维斯、Mallajosyula及其团队使用人类扁桃体类器官培养，评估了他们的四抗原疫苗构建——来自扁桃体炎患者的活淋巴组织。在实验室环境中，这些组织重构成小块，模拟淋巴结，为抗体的产生提供了理想环境。
实际上，这些类器官中的B细胞识别到结合的血凝素分子时，吸收了整个构建体，可能展示来自所有四种亚型的片段，从而吸引更多的辅助T细胞进行激活。结果是对所有四种流感株产生强烈的抗体反应。
关于可能导致另一场重大大流行的病毒株的担忧依然存在，特别是禽流感，最近在多个美国州的废水和牛奶样本中被发现。尽管这种变种目前在人与人之间传染性不强，但它可能发生突变以获得该能力，构成严重风险。
研究团队展示了，他们通过用五抗原构建物对扁桃体类器官进行疫苗接种，可以显著增强对禽流感的免疫反应——将四种季节性抗原与禽流感血凝素连接，相比单独使用禽流感血凝素或将其与分开的季节性抗原混合的标准疫苗接种。
戴维斯指出：“通过以这种方式克服亚型偏倚，我们可能创造出更有效的流感疫苗，甚至对禽流感这样的菌株。”强调了禽流感对未来病毒大流行的威胁。
戴维斯和Mallajosyula持有斯坦福大学技术许可办公室提交的关于新型耦合抗原策略的专利。
辛辛那提大学医学院的研究人员也为该项目作出了贡献。
这项研究获得了多项NIH拨款和霍华德·休斯医学研究所的支持。
