在一项可能改变我们对细胞韧性和适应性看法的突破性发现中，斯克里普斯研究所的研究人员揭示了一个原始无机磷酸盐聚合物（称为多磷酸盐polyphosphate, polyP）与两个生命基本组成部分：DNA和镁之间的复杂相互作用。这些元素结合形成了微小的液体滴集群——被称为凝聚物——其本质上是灵活和适应性的。
多磷酸盐和镁在各种生物过程中发挥着关键作用。因此，这些发现为细胞反应的微调方法提供了潜在的创新机会，可能对转化医学产生重大影响。
这项研究于2024年10月26日发表在《自然通讯》（Nature Communications）上，突出了一个微妙的“金发女孩”（Goldilocks）区域——一个特定镁浓度范围——在这个范围内，DNA环绕着多磷酸盐-镁离子凝聚物。这种看似简单的结构，类似于包裹液体核心的薄蛋壳，可能帮助细胞组织和保护其遗传物质。
这项研究源自两位共同资深作者之间的合作，即斯克里普斯研究所整合结构与计算生物学系的副教授莉萨·拉基（Lisa Racki）博士和阿肖克·德尼兹（Ashok Deniz）博士。拉基在研究细菌细胞中的这些结构，而德尼兹的实验室在过去十年中一直在研究生物分子凝聚物的物理化学。他们意识到合作对于揭示这些古老相互作用是至关重要的。
“我们一直怀疑DNA与细胞内丰富镁的多磷酸盐凝聚物相互接近，但看到在显微镜下闪烁的壮观DNA球体时，我们完全震惊了，”拉基评论道。
“作为分子侦探，观察这些结构引发了关于DNA壳和它们对多磷酸盐凝聚物潜在影响的物理和数学方面的有趣问题，”德尼兹补充道。
显微镜图像显示，DNA包围着凝聚物，形成了一个类似蛋壳的薄屏障。这个层次可能影响分子运输，减缓融合——两个凝聚物的合并过程。在缺乏DNA壳的情况下，多磷酸盐-镁离子凝聚物融合很容易，就像摇晃沙拉酱瓶时油和醋混合一样。
然而，仔细观察表明，融合通常会根据DNA长度的不同而在不同程度上减缓。研究人员推测，较长的DNA导致凝聚物表面发生更多缠结——就像较长的头发比较短的发丝更容易缠在一起。
DNA的厚度超过了凝聚物的1000倍，使其分子细节难以观察。幸运的是，斯克里普斯研究所的两位其他教职员工，助理教授丹妮尔·格罗特雅恩（Danielle Grotjahn）博士和斯克里普斯研究员朴东贤（Donghyun Raphael Park）博士，开发了捕捉此类成像所需的基础设施。
在朴的协助下，研究人员利用冷冻电子断层成像法仔细研究凝聚物的表面。这一技术以电子代替光，捕捉迅速冷冻样品的三维高分辨率图像，以保留它们的结构。新获得的图像显示DNA在凝聚物表面产生出像缠结头发般的细丝。
另一个关键发现是，DNA壳的形成仅在特定镁浓度范围内发生。如果浓度过高或过低，壳体将不会形成。这种“金发女孩”效应说明细胞如何通过调整控制参数来调节凝聚物的结构、大小和功能。
“尽管细胞界面通常被视为边界，但它们也通过提供分子的组织表面来建立新环境，”拉基强调道。“与其在表面上形成一个杂乱无章的质量，DNA可能会被这些凝聚物整齐地组织起来。”
在此背景下，德尼兹和拉基特别希望研究DNA超螺旋——DNA像弹簧一样扭曲以适应细胞。
“细胞必须管理它们的DNA卷曲，”拉基解释道。“有趣的是，涉及DNA超螺旋的数学导致了‘远距离作用’效应——就像扭曲绳子的一部分可以在你握住的地方远处形成卷曲。”
研究人员认为DNA与细胞中多磷酸盐凝聚物的相互作用可能会引发DNA超螺旋的局部变化，跨越较长距离，导致基因表达和细胞功能的更广泛变化。探索这一现象是团队即将实现的目标之一。
“我们对利用这些发现创造新的细胞控制工具的可能性感到兴奋——可能会导致在生物医学中以更简单、更具成本效益的方法管理生物物质，”德尼兹说。
与德尼兹、拉基、格罗特雅恩和朴一起，研究论文的作者被称为“再入DNA壳调节多磷酸盐凝聚物大小”包括共同第一作者拉维·查瓦拉（Ravi Chawla）和珍娜·K·A·汤姆（Jenna K. A. Tom），以及斯克里普斯研究所的图玛拉·博伊德（Tumara Boyd）、尼古拉斯·H·图（Nicholas H. Tu）和谭希·白（Tanxi Bai）。
这项研究得到了国家卫生研究院（NIGMS Grant R35 GM130375，Grant DP2-GM-739-140918和S10OD032467）、斯克里普斯研究所的启动资金、美国心脏协会的博士后奖学金（奖励编号#903967）和皮尤学者计划的支持。
