研究人员识别出一个基因，以指导非酒精性脂肪肝疾病的新型疗法

肝脏作为身体的化学加工厂，负责处理脂肪和营养物质。然而，现代不良饮食习惯和缺乏运动的生活方式可能导致肝脏脂肪过多堆积，导致诸如NAFLD等一系列代谢疾病。据估计，美国约有1亿人（约占人口的25%）以及全球每三个人中就有一个受到NAFLD的影响。大约25%的NAFLD患者会进展到更严重的阶段，包括肝脏炎症（非酒精性脂肪性肝炎，NASH）和肝脏纤维化，这可能导致肝硬化甚至肝癌。因此，理解NAFLD如何进展为纤维化NASH对于改善NAFLD患者的治疗结果非常重要。

溶酶体功能受损（分解废物）会导致肝细胞内多余脂质的积累，恶化NAFLD并促进其进展。通过分析肥胖患者的临床基因组数据集（GSE163211），研究人员确认Asah1是一个显著的溶酶体基因，与NAFLD阶段呈正相关。

首席研究员杨张（Yang Zhang）博士，休斯顿大学药学院药理学和药剂学系表示：“NAFLD已成为全球主要健康挑战，而目前NAFLD和NASH的治疗选择仍然有限。缺乏专门针对带纤维化的NASH的批准药物治疗代表了一个重大的未满足的医疗需求。在这项研究中，我们强调了Asah1在NAFLD进展中的重要作用。尽管之前的研究已经建立了Asah1基因与肝病之间的联系，但本研究是第一次证明Asah1如何具体影响肝细胞的脂质处理并影响疾病进展。”

研究人员确定Asah1 [编码一种名为酸酰胺酶（AC）的蛋白质]为与NAFLD严重程度相关的重要基因。他们的数据表明，去除肝细胞中的Asah1显著加重了在高脂肪、高胆固醇饮食诱导的小鼠NAFLD模型中肝脏损伤、炎症和纤维化的程度。进一步的分析显示，Asah1缺失增加了有害脂质的积累，破坏了脂质代谢，触发了细胞应激，并损害了细胞的废物处理系统。这些发现表明，Asah1通过调节肝脏脂质稳态和细胞维持过程在防止从简单NAFLD发展到更严重的肝病形式（纤维性NASH）方面发挥了至关重要的保护作用。

张博士继续说道：“这为NAFLD患者提供了通过靶向Asah1表达或AC活性来进行潜在治疗策略。此外，通过监测肝脏中Asah1的表达或AC的活性，临床专业人员可能能够识别出疾病进展风险较高的患者，从而告知针对性的干预策略，以防止严重的肝脏并发症，如肝硬化和肝癌，最终改善患者的治疗结果。”

共同首席研究员Rui Zuo，医学硕士，休斯顿大学药学院博士候选人补充道：“虽然Asah1缺失影响了脂质代谢的多个方面，但它对胆固醇水平的影响尤其明显，而对甘油三酯则没有这种影响–考虑到脂质通路通常是相互关联的，这种选择性是意外的。在我们体内，甘油三酯和胆固醇在代谢中通常作为不可分割的伙伴一起工作。当我们摄入过多热量或高脂肪食物时，这两种物质往往会同时在肝脏中积累。它们共享共同的处理和运输路径，并且还会在肝细胞内以微小的液滴（称为脂质液滴）共同储存。这就是为什么关于Asah1基因的发现特别意外。当这个基因在肝细胞中被禁用时，我们发现胆固醇水平增加，而甘油三酯水平保持不变。这就像有两个总是一起移动的物品突然采取不同的路径——一个积累而另一个保持稳定。这种不寻常的模式表明，Asah1基因在管理胆固醇方面发挥了更专业的作用，但对甘油三酯没有这种作用。它拓宽了我们对甘油三酯和胆固醇在NAFLD进展中如何被调节的传统理解。”

目前，NAFLD的治疗选择有限；主要方法集中在生活方式的改变上，特别是通过饮食和运动减肥，而这对患者来说难以长期坚持。如果不加以治疗，NASH可能会通过纤维化阶段发展为肝硬化，此时肝脏移植成为唯一的治愈选择。因此，拥有有效的药物治疗来防止NAFLD的进展将是作为补充治疗选择的有价值之举。靶向Asah1有可能开发出不仅解决症状，而且帮助防止疾病恶化的治疗方法。

共同首席研究员Mi Wang，医学博士，休斯顿大学药学院药理学和药剂学系总结道：“作为一名临床胃肠病专家，我对我们的发现对正在与代谢性肝病作斗争的患者意味着什么感到非常兴奋。让我特别高兴的是，我们确定了一个特定的标志物——Asah1基因——这可以帮助我们预测哪些患者更容易使他们的NAFLD变得更严重。现在，当我看到早期脂肪肝疾病的患者时，很难确定他们的病情是否会保持稳定或恶化。通过这一发现，我们可能能够提供更加个性化的护理。如果我们能够识别出哪些患者的Asah1表达或AC活性较低，我们可以集中进行更加强化的干预，针对那些风险最高的患者，而对其他患者采取更保守的方式。我相信，这种精准医学就是肝病治疗未来的发展方向。”