根据一项前临床研究，人体肠道中自然存在的细菌（称为肠道微生物组）能够将胆固醇衍生的胆汁酸转化为强效的代谢产物，通过阻断雄激素信号来增强抗癌免疫力。该研究由威尔康奈尔医学研究所的研究人员主导，并于4月15日发表在《细胞》期刊上。
“我们的发现让我非常惊讶。据我所知，之前没有人发现像这些胆汁酸一样可以以这种方式与雄激素受体相互作用的分子。”共同资深作者、威尔康奈尔医学研究所肠胃病学和肝病学系免疫学副教授以及杰尔·罗伯茨炎症性肠病研究所的科学家郭春俊博士说。
威尔康奈尔医学研究所杰尔·罗伯茨研究所及营养与炎症弗里德曼中心的主任、免疫学迈克尔·科尔斯教授大卫·阿提斯博士和免疫学助理教授尼古拉斯·柯林斯博士均为本研究共同资深作者。郭博士实验室的前博士后研究员金文斌博士和现任博士后研究员萧乐怡博士为本研究共同首席作者。
初级胆汁酸由肝脏产生并释放到肠道，在那里不同类型的细菌共同作用，修改它们的化学结构。研究人员怀疑这些肠道微生物的修改可能影响胆汁酸的功能和与人体信号通路的相互作用。为了检验这一想法，研究人员着手探索细菌对胆汁酸的全面修改，并理解这些变化如何影响其生物学角色。
事实证明，肠道细菌在转化胆汁酸方面具有显著潜力。“我们发现了五十多种由微生物组修饰的胆汁酸分子，其中许多之前从未被识别。”郭博士说，他还是威尔康奈尔医学研究所代谢健康的霍尔弗森家族研究学者。
这些新发现的结构可能为新的生物学见解打开大门，特别是在它们如何与感知胆汁酸的人体受体相互作用方面。鉴于胆汁酸与性激素如睾酮和雌激素具有相同的甾体骨架，结构上的相似引发了研究人员的一个有趣问题：这些微生物修饰的胆汁酸是否也可能与体内的性激素受体相互作用？“当时这似乎是个荒唐的想法。”郭博士说道。
令人惊讶的是，答案似乎是肯定的。当研究人员测试了他们发现的56种改变的胆汁酸时，发现其中一种能够拮抗雄激素受体，这种分子与性激素相互作用以调节人类发展的许多方面。当他们测试另外44种之前已被描述的微生物修饰胆汁酸时，研究小组又发现了三种具有类似作用。这一意想不到的发现引发了新问题：哪些特定细胞受到这些改变的胆汁酸的影响，以及这些修饰分子可能影响哪些生物功能。
除了在发展中的作用外，雄激素受体还存在于某些免疫细胞中，包括CD8 T细胞。之前的研究表明，阻断该受体可以增强这些免疫细胞对抗肿瘤的能力。研究人员想知道，胆汁酸是否可以通过结合并使雄激素受体失活来复制这一效果。为了测试这一想法，他们使用这些化合物治疗膀胱癌的小鼠，并观察到了强效的抗肿瘤反应。进一步分析显示，修饰的胆汁酸特别增强了T细胞的活性——这些免疫细胞是最适合杀死癌细胞的。
“我们的结果表明，这些改变的胆汁酸通过增强T细胞在肿瘤中的生存能力和摧毁癌细胞的能力来帮助缩小肿瘤。”柯林斯博士说。
“这项研究强调了人类宿主与其肠道微生物组之间深刻而不断发展的合作关系，强调了在未来癌症治疗设计中整合微生物活动的重要性。”阿提斯博士说。“这也体现了多学科合作在推动微生物组科学向更深层的宿主与微生物相互作用的分子理解方面所发挥的力量。”
这项发现为增强肿瘤杀伤免疫反应打开了令人兴奋的新可能性。研究人员建议的潜在方法包括在治疗前向癌症患者引入靶向肠道微生物，或作为治疗的一部分直接施用抗癌胆汁酸。尽管这些化合物仍需在人类中进行测试，研究团队对胆汁酸最终可能成为有效癌症治疗的关键成分持乐观态度——尤其是在与现有治疗结合以实现更强效的影响时。
然而，重要问题依然存在。例如，已知饮食会影响微生物组的组成，这如何影响这些胆汁酸的产生？而除了它们的抗癌特性，这些阻断雄激素受体的胆汁酸在健康个体中可能会产生哪些生理影响？该团队现在专注于利用先进技术精确控制这些有益分子的合成和释放，旨在了解这些由微生物衍生、阻断雄激素的胆汁酸在宿主中的更广泛生理影响。
