科学家们发现了肠道健康与血癌风险之间令人惊讶的新联系，这一发现可能会改变我们对衰老、炎症和白血病早期阶段的看法。
辛辛那提儿童医院的科学家与国际研究团队合作，发现了肠道健康与血癌风险之间的惊人新联系——这一发现可能改变我们对衰老、炎症以及白血病早期阶段的理解。
随着我们年龄的增长——或者在某些情况下，当肠道健康因疾病而受到损害时——肠道内衬的变化让某些细菌的代谢产物渗入血液。由特定细菌产生的一种分子，作为信号加速了休眠的前白血病血细胞的扩展，这一过程是发展为全面白血病的关键步骤。
该团队的研究成果于2025年4月23日发表在《自然》杂志上，首次详细阐述了这一过程的运作。研究还表明，这一机制可能超越白血病，影响其他疾病的风险，以及在分享一种鲜为人知的状态“无确定潜能克隆造血”和老年人之间的影响。
“这项研究显著提升了我们对血癌发展和进展的理解，特别是在老年人中。令人兴奋的消息是，我们或许有方法在早期干预——在这些前白血病细胞演变为更具侵略性的疾病之前。我们期待进行进一步研究，追求这一新方法，”辛辛那提儿童医院高级白血病治疗与研究中心主任兼新研究的通讯作者丹尼尔·斯塔尔奇诺夫斯基（Daniel Starczynowski）博士说。
“我们的研究显示，肠道中与年龄相关的变化是血癌发展的非传统风险因素。因此，照顾好你的肠道可能比以往任何时候都更为重要，”研究的第一作者、实验性血液学与癌症生物学部门的副研究科学家普尼特·阿加瓦尔（Puneet Agarwal）博士说。
白血病、衰老和肠道
超过470,000名美国人正在与白血病作斗争， 每年新增超过62,000例病例。根据美国国家癌症研究所的监测、流行病学和结果（SEER）计划，预计其中将近24,000人在2024年会因其疾病而死亡。
尽管白血病的生存率多年来有所改善，但它仍然是一种具有生命危险的癌症，尤其影响65岁以上的人。科学家们长期以来一直在探讨，为什么年龄是如此主导的风险因素。现在，斯塔尔奇诺夫斯基和同事们或许找到了一个引人注目的答案。
追溯至细菌产生的糖的疾病风险级联
随着年龄的增长，肠道内衬变得更加渗透，因而允许肠道内容物与血液系统之间有更多的相互作用。在肠道内，种种常见的“革兰氏阴性”细菌往往在老年人中繁殖，并产生越来越多的细菌糖ADP-七糖。事实证明，当这种细菌代谢产物进入血液时，会引发问题。
“ADP-七糖在老年个体的循环中独特存在，并促进前白血病细胞的扩展，”斯塔尔奇诺夫斯基说。“这种糖在经历肠道干扰的年轻个体中也能找到。”
这项研究涉及一系列复杂的实验，以阐明允许ADP-七糖像前白血病燃料一样起作用的机制。重要的是，团队发现名为TIFAsomes的微小信号结构在细胞内形成，这表明ADP-七糖能够激活前白血病血细胞的扩展。
实际上，团队开发了一种TIFAsome检测，作为新的血液检测方法，以检测循环中的ADP-七糖活性。对这一新检测感兴趣的科学家可以在这里获得更多信息。
一旦这一过程能够被测量，研究团队就能看到潜在的深远影响。
什么是CHIP？
无确定潜能克隆造血（CHIP）描述了一种状况，在这种状况下，一个人的血细胞逐渐获得突变，为疾病的发展奠定了基础。这些突变细胞随后复制出多个副本——或克隆。其中一些突变已知与血癌相关，但其他一些则与心脏病、中风和炎症等其他疾病相关。
估计在70岁以上的成年人中，有10-20%的人有CHIP，但由于没有症状且例行筛查尚不存在，许多人对此并不知情。
在这项新研究中，研究人员生成了模拟CHIP的老鼠。在这些老鼠中，早期阶段的前白血病细胞在暴露于来自肠道细菌的ADP-七糖时显著扩展。
“这是一个风险因素的完美风暴：肠道微生物组和肠道渗透性的与年龄相关的变化、对ADP-七糖的暴露以及前白血病细胞的存在。它们共同创造了一个支持有害前白血病细胞扩展的环境，”斯塔尔奇诺夫斯基说。
阻止这一过程的潜在方法
在研究受影响的血细胞时，辛辛那提儿童医院的研究团队确定，ADP-七糖触发前白血病细胞扩展的能力直接依赖于一种存在于突变血细胞中的受体蛋白ALPK1。
理论上，阻止该受体的功能可以防止CHIP情况发展为白血病并导致其他相关慢性疾病。然而，目前还没有药物化合物可以抑制ALPK1。
研究团队探索了几种可能的策略来干扰ALPK1通路。他们报告发现一个具有重要影响力的候选物：由基因UBE2N产生的酶。当前白血病细胞接受UBE2N抑制剂治疗时，它们的扩展受到显著抑制——即使在ADP-七糖的存在下。
需要进行更多研究，以探讨如何将基于这些小鼠的发现转化为预防人类白血病的方法。
“我们的目标之一是开发可以用于人类的ALPK1抑制剂。这些发现提供了有希望的见解，将帮助我们向前推进，”斯塔尔奇诺夫斯基说。
超越白血病的影响
一系列新兴研究表明，CHIP可能还会导致其他与年龄相关的疾病，包括心血管疾病、类风湿性关节炎、痛风和骨质疏松。这些发现强调了肠道微生物组作为系统健康的守门人的角色。
“CHIP正逐渐成为一项重大的公共卫生问题，”斯塔尔奇诺夫斯基说。“超过1000万老年人可能无知地患有CHIP。我们的研究表明，保护肠道健康可能是预防血液疾病和潜在其他与年龄相关疾病的强大策略。”
个人如何降低自身风险？
基于发现肠道健康与白血病风险之间关系的新药物需要数年才能问世。与此同时，许多老人可能想知道他们可以做些什么来最小化发展CHIP的风险？
通过饮食调整或使用预生物或益生菌来更好地管理肠道健康可能是可行的。许多研究表明，肠道微生物组的组成和功能可以被操控。
但对于应对CHIP，尚未确定正确的饮食变化和有效的益生菌，斯塔尔奇诺夫斯基说。
关于这项研究
辛辛那提儿童医院的合著者包括Avery Sampson、Kathleen Hueneman、Kwangmin Choi、Emma Uible、Chiharu Ishikawa、Jennifer Yeung和Lyndsey Bolanos，均属于实验性血液学与癌症生物学部门；Xueheng Zhao和Kenneth Setchell属于病理与实验室医学部门；David Haslam则来自传染病部门。辛辛那提大学、牛津大学和德克萨斯A&M大学的专家也作出了贡献。
本项工作的资金来源包括国家卫生研究院的资助（U54DK126108、R35HL135787、R01CA275007）、国家环境健康科学研究所（T32ES007250）、辛辛那提儿童医院研究基金会、Edwards P. Evans基金会和无癌儿童组织。
这项工作得到了辛辛那提儿童医院多个共享研究设施的支持，包括综合啮齿动物和辐射设施、病毒载体设施、研究流细胞术设施、基于NMR的代谢组学设施，以及DNA基因组测序设施。
斯塔尔奇诺夫斯基披露，他在Kurome Therapeutics的科学顾问委员会任职，并在该公司持有股份。
