工程师们提出了一种简单且成本效益高的方法，将脂质纳米颗粒（LNPs）——负责输送 COVID-19 疫苗的突破性分子——引导至特定组织，标志着个性化医疗和基因治疗新时代的开始。核心思想是对 LNPs 的化学结构进行轻微调整，例如添加硅氧烷（一种含有硅的化学基团）。这种调整增加了膜的灵活性，并促进目标细胞对 mRNA 的吸收。
宾夕法尼亚大学的工程师们开发了一种创新技术，用于引导脂质纳米颗粒（LNPs），这些突破性分子负责 COVID-19 疫苗的输送，使其能够针对特定组织，标志着个性化医疗和基因治疗的重要进展。
先前的研究，包括宾夕法尼亚大学工程学院的研究，利用脂质纳米颗粒的“库”来发现针对器官如肺的特定版本，这种方法类似于试错法。“我们从未完全理解 LNPs 的一个关键成分——可离子化脂质的结构如何影响 LNPs 在肝脏之外的最终目的地，”生物工程副教授迈克尔·J·米切尔解释道。
在最近一篇发表于《自然纳米技术》的出版物中，米切尔的研究小组详细说明了可离子化脂质的化学结构的轻微变化是如何实现对特定组织的靶向输送，特别是肝脏、肺和脾脏。
关键的见解是将硅氧烷化合物——已在医疗、化妆品和药物输送领域使用的硅和氧基物质——纳入 LNPs 的可离子化脂质中。
与因耐用性和清洁性而闻名的硅厨房用具类似，在先前的研究中，硅氧烷化合物显示出高稳定性和低毒性。“我们旨在研究这些特性是否可以用于设计高稳定性和低毒性的 LNPs 进行 mRNA 输送，”研究人员在他们的论文中讨论道。
通过仔细测试数百种新命名的含硅氧烷脂质纳米颗粒（SiLNPs）的变体，研究人员识别出影响 mRNA 输送的特定化学特性。“确定它们的 in vivo 输送是一项重大挑战，”研究小组的博士后研究员、论文的共同第一作者卢露·薛指出。
团队最初利用 SiLNP 变体将编码萤火虫荧光素酶的 mRNA——负责萤火虫发光的基因——输送至动物模型的癌性肝细胞，作为潜在肝癌治疗测试。发光细胞的出现表明 mRNA 成功从 SiLNPs 转移到目标细胞。
当在动物的肺部也检测到发光细胞时，研究人员意识到某些 SiLNP 变体有效地穿越了肝脏——这在 LNP 研究中是一项令人印象深刻的成就，因为 LNPs 通常由于肝脏复杂的血管结构而积聚在肝脏。
团队所做的修改包括简单的变化，例如用另一种化学基团交换一个化学基团——用酰胺替代酯——最终导致动物模型中对肺组织的 mRNA 输送成功率达到惊人的 90%。
“我们仅仅改变了脂质结构，”薛说，“但这种脂质化学的轻微变化显著增强了在肝脏以外的输送。”
研究团队进一步发现，若干化学特性影响 SiLNPs 的整体效率，包括硅基团的数量、脂质尾巴的长度以及脂质的结构。
此外，SiLNPs 显示出对内皮细胞的强烈吸引；由于血管由这些细胞组成，SiLNPs 在针对受损血管的再生医学中可能具有潜在的临床应用，特别是在肺部。事实上，团队发现，SiLNPs 输送刺激新血管生长的因子显著提高了受病毒感染影响的动物模型的血氧水平和肺功能，这些动物的肺血管受到损害。
研究人员提出，SiLNPs 有效性的一个解释可能是硅原子的尺寸大于碳原子。由于原子密度较低，当 SiLNPs 与目标细胞膜融合时，它们可能增加后者的流动性。这种附加的灵活性帮助 SiLNPs 内的 mRNA 进入目标细胞，促进蛋白质的产生。随着 SiLNPs 在血液循环中移动，附着在其表面的蛋白质有助于将其引导到适当的组织。
最终，SiLNPs 在输送 mRNA 的能力上比现有领先的 LNP 类型提高了多达六倍，表明硅氧烷化合物的独特属性显著提升了这些分子的临床潜力。“这些 SiLNPs 在蛋白质替代疗法、再生医学和基于 CRISPR-Cas 的基因编辑方面具有前景，”薛表示。
“我们希望这项研究为脂质纳米颗粒的新临床应用铺平道路，通过展示如何简单地修改它们的化学结构，可以实现高度靶向的 mRNA 输送到所需器官，”米切尔补充道。
这项研究在宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院、兽医学院、佩雷尔曼医学院进行；与中国电子科技大学、特拉华大学和坦普尔大学合作，并获得美国国立卫生研究院（NIH）主任新创新者奖（DP2 TR002776）、巴罗赫斯·韦尔科姆基金会科学界面职业奖（CASI）、美国国家科学基金会职业奖（CBET-2145491）、美国癌症协会研究学者资助（RSG-22-122-01-ET）以及国家卫生研究院（NICHD R01 HD115877）的支持。
其他共同作者包括来自宾夕法尼亚工程学院的宁强·龚（共同第一作者）、薛先锋、莎拉·J·谢泼德、罗汉·帕兰基、峻超·徐、凯尔西·L·斯温格尔、拉卡·艾尔-梅塔、尹日出、京晨·徐；来自宾夕法尼亚兽医学院的甘·赵（共同第一作者）、薛孚、安德鲁·E·沃恩；来自宾夕法尼亚医学院的维韦克·乔达里、穆罕默德-加布里埃尔·阿拉梅赫、克劳德·瓦尔泽查、莉莉·王、詹姆斯·M·威尔逊和德鲁·魏斯曼；来自中国电子科技大学的邢洪·邢、翟佳希；来自特拉华大学的达林·J·波昌；以及来自坦普尔大学的卡琳·王。
