一组国际研究人员发现了一种对细胞内蛋白质生产至关重要的新过程。当这一过程受到干扰时，细胞用来创建蛋白质的指令会通过一种称为剪接的方法错误地被修改。由法兰克福歌德大学领导的这项研究强调了某些突变如何导致视网膜疾病视网膜色素变性。值得注意的是，这些发现可能为各种其他疾病的新诊断方法和治疗铺平道路，包括某些癌症、帕金森病和阿尔茨海默病。
一支国际研究团队揭示了一种对细胞蛋白质生产至关重要的新机制。当这个机制受到破坏时，细胞用来生产蛋白质的蓝图会通过一种称为剪接的过程被不准确地编辑。由法兰克福歌德大学领导的这项研究阐明了特定突变如何可能导致视网膜疾病视网膜色素变性。重要的是，这些发现还可为一系列其他疾病的新诊断测试和治疗开辟道路，包括某些癌症、帕金森病和阿尔茨海默病。
基因作为生命的重要指导手册，告知细胞如何组装特定蛋白质，通过指示连接哪些氨基酸及其顺序。人类基因组大约包含20000条这样的指令。“然而，我们的细胞能创造出数十万种不同的蛋白质，”法兰克福歌德大学生物化学II研究所的伊万·迪基克教授说。
这种多样性源于一种称为“剪接”的过程。当需要蛋白质时，细胞会在细胞核内复制相关指令。通过剪接，这个副本经历了一系列修改，细胞内一种称为剪接体的编辑机械会移除某些部分。被剪切掉的具体内容决定了不同蛋白质的最终蓝图。
改善剪接准确性
这一机制对于细胞生命至关重要。“剪接体由各种成分组成，确保功能性蛋白质的正确生产，这对细胞功能至关重要，”迪基克指出。“如果这个复杂体受到干扰，会导致受影响细胞的死亡。因此，剪接体抑制剂被考虑作为潜在的抗癌剂。”然而，缺点是完全阻断这一“编辑办公室”也会影响健康细胞，导致目前开发的剪接体抑制剂有显著的副作用。
在法兰克福歌德大学主导的一项合作研究中，研究人员发现了一种更微妙影响剪接的机制。这个机制涉及剪接体的一个特定部分，由三个子单位组成，称为U4/U6.U5。
“我们已经知道这些子单位中的某些突变与眼疾视网膜色素变性有关，”该研究的首席作者、生物化学II研究所的克里斯蒂安·普列托·加西亚博士表示。“我们不明白的是这些突变的精确影响。”
结合斑马鱼实验与数学模型
在涉及斑马鱼的实验中，研究团队填补了这一知识空白。研究结果表明，U4、U5和U6剪接体子单位通常由一种称为USP39的蛋白质作为复合物稳定。然而，当这些子单位发生突变或USP39缺失时，这一三部分复杂体的稳定性会减弱，导致剪接体的精确度丧失。通常，U4/U6.U5复合物确保在转录片段被切割后立即和正确地重新连接，但没有USP39或具有突变的子单位时，这一重新连接会被延迟。
“这增加了错误连接的机会，这一点通过我们的计算机模拟得到了验证，”普列托·加西亚解释道。这导致不正确编辑的转录本，细胞随后用这些转录本制造功能失常的蛋白质。这些蛋白质可能在细胞内累积并形成聚集物。细胞有一个废物管理系统来消除缺陷分子，这在缺乏USP39的细胞中被激活。然而，随着时间的推移，这一“垃圾处理”系统被蛋白质聚集物压倒，最终导致斑马鱼视网膜中的细胞死亡。
意外发现
“这一机制的发现令人惊讶，”迪基克教授强调。“我们认为这可能解释了为什么视网膜细胞在视网膜色素变性患者中死亡。此外，缺陷的剪接变异可能会导致阿尔茨海默病或帕金森病等神经退行性疾病。相反，这一机制可能成为依赖剪接体正常功能的新治疗策略的目标。”
高度侵袭性的肿瘤往往过度产生USP39和相关的剪接因子，这可能由于其快速分裂：为了维持一致的蛋白质生产，它们需要精确的剪接，而USP39恰好满足这一角色。“针对这些癌细胞中的USP39可能选择性地消灭它们，”迪基克解释道。“相反，健康细胞以更慢的速度分裂，将会被保护。这是我们目前正在探索的一种方法。”
