科学家们长期以来将酮（一种重要的化学物质类别）和酯（当酸和醇反应时产生的化合物）视为潜力的隐藏宝藏。酮和酯通常作为药物中的中间体，在药物分子的创造中发挥重要作用。然而，它们都存在一个主要的限制：通常，只在其结构中的两个特定位点——羰基碳和α位——可以很容易地进行传统化学反应。其他碳位点则被强健的碳-氢（C-H）键所保护，这些键抵抗与催化剂的相互作用，而催化剂是促进化学反应并帮助研究人员修改分子结构的剂。因此，更改酮和酯非常具有挑战性。幸运的是，斯克里普斯研究所的化学家们发现了一种解锁这些分子隐藏潜力的方法。
他们的研究于1月8日在《自然》上发表，提出了一种创新的技术，简化并扩展了酮和酯的应用，而不需要额外的化学反应。通过克服酮和酯在化学修饰方面所带来的挑战，该研究团队的这一突破对更快、更可持续的化学制造具有良好的前景。
“酮在化学合成中至关重要，合成涉及从更简单的构建块构建复杂分子，”该研究的高级作者、斯克里普斯研究所化学系的Frank 和 Bertha Hupp化学教授金全宇（Jin-Quan Yu）博士提到。“它们是必不可少的，但由于某些反应位点之前难以到达而未得到充分利用。酯对药物开发也至关重要，因此高效的修饰对于药物创新是必要的。”
这种利用酮和酯的新策略建立在多年专注于将传统上无反应的键转化为有价值化学工具的工作基础上。十多年来，金博士在C-H激活技术方面引领了潮流，该技术使化学家能够更容易地打破强健的C-H键并精确重组分子。通过利用特定的催化剂，研究人员可以“激活”这些键，允许将新的原子或基团添加到分子中。
金的实验室之前开发了技术以解锁酸、醇和胺中的类似键，这三种化学类别对药物合成至关重要。这一关于酮的最新进展——在较小程度上涉及酯——代表了将这一影响深远的方法扩展到所有基本有机化合物类别的一个重要里程碑。
尽管酮和酯在合成中扮演着核心角色，但它们与金属催化剂之间的弱相互作用历史上使化学家激活不活跃的C-H键面临挑战。
“C-H键非常强健，而酮和酯的固有结构使得针对催化剂到达所需位点变得复杂，”金博士解释说。
由于它们对金属的低亲和力，酮和酯往往不会有效地与催化剂结合。此外，它们强健的C-H键抵抗变化。这一难题困扰科学家们多年，迫使他们采用繁琐的额外步骤——例如附加化学“导向基团”——来修改这些分子并将催化剂引导到合适的位置。不幸的是，这种方法给整体过程增加了不必要的废物。
金博士及其团队通过一种创新的催化剂系统应对了这一挑战。该系统的核心是一种特别设计的分子，称为单保护氨基中性酰胺配体，它提升了钯这种常见催化剂与酮和酯更有效结合的能力。当与一种叫做四氟硼酸的强酸配对时，这种设置稳定了催化剂，足够长的时间来打断酮和酯中的C-H键，从而促进修饰。
利用此技术，金博士和他的团队成功引发了化学反应（如芳基化和羟基化），将重要的构建块引入分子，增强其功能。这些修饰能够加速药物生产，并帮助定制旨在创建更复杂和生物相关分子的特种化学化合物——而无需依赖传统上冗长的多步骤过程。
“这种方法不仅重新激活了酮和酯在合成中的作用，还扩大了以更高精度和功能性制造分子的范围。”金博士强调。
通过优化关键药物化合物的生产过程，这种方法使其变得更快、更具成本效益和环境可持续性。金博士的方法简化了酮的转化，最小化了化学废物，并与更大规模的绿色化学运动保持一致。
然而，这项研究的重要性超越了制药领域。这些发现对于材料科学、农用化学品，以及日常产品的生产（如塑料和溶剂）也具有重要意义。
“酮无处不在——从坚固的树脂到指甲油去除剂中的丙酮，”金博士表示。“同样，酯是阿司匹林等药物，以及香水、调味品甚至可生物降解塑料的基本成分。”
金博士的下一个目标是修改他的系统以合成手性分子（由相同元素排列成镜像的化合物）——这是生产各种药品的关键里程碑。
“这种方法扩展了我们用酮和酯所能实现的潜力，”金博士强调。“它为化学合成打开了一个新的领域，将更简单的材料与更复杂和更有价值的结构联系起来。”
《β-C−H键功能化的酮和酯通过阳离子Pd复合物》这项研究的共同作者包括斯克里普斯研究所的李毅豪、尼基塔·切克辛和陆怡霖。
这项研究得到了国家普通医学科学研究所的资助（拨款号2R01GM084019）。
