空气污染每年造成近700万例过早死亡，其影响远超肺部。吸入野火烟雾或与汽车相关的城市雾霾不仅增加哮喘和心脏病的风险，还可能导致阿尔茨海默病和自闭症等多种脑部疾病。科学家们发现，脑中的一种化学变化——这种变化可以由炎症、老化以及空气污染、农药、野火烟雾和加工肉类中的毒素引发——会干扰正常的脑细胞功能。这种被称为S-亚硝基化的化学变化阻止脑细胞建立新的连接，最终导致细胞死亡，研究小组发现。
在2025年2月27日发表在《美国国家科学院院刊》上的研究中，研究表明，阻断一种关键脑蛋白的S-亚硝基化可以部分逆转阿尔茨海默小鼠模型和人类干细胞产生的神经细胞中的记忆丧失迹象。
“我们揭示了污染物如何促进记忆丧失和神经退行性疾病的分子细节，”高级作者、斯克里普斯研究所教授斯图亚特·利普顿（Stuart Lipton）博士说，他也是加利福尼亚州拉荷亚的临床神经科医生。“这最终可能导致新的药物，阻止这些影响，更好地治疗阿尔茨海默病。”
超过二十年前，利普顿首次发现了S-亚硝基化，这是一种化学过程，其中与一氧化氮（NO）相关的分子与蛋白质中的硫（S）原子结合（产生“SNO”），改变其功能，并形成利普顿称之为大脑中的“SNO风暴”。NO在体内自然存在，并在电刺激或炎症反应中产生，但在气候变化和汽车相关空气污染、野火烟雾、农药和加工肉类中出现或触发的小颗粒物和硝酸盐相关化合物（指定为PM2.5/NOx）反应过度。利普顿的研究小组和同事们之前证明，异常的S-亚硝基化反应导致某些类型的癌症、自闭症、阿尔茨海默病、帕金森病和其他疾病。
在新的研究中，利普顿团队研究了S-亚硝基化对蛋白质CRTC1的影响，CRTC1有助于调节维持脑细胞连接所需的基因，这是学习和长期记忆的重要过程。
研究人员使用来自小鼠和人类的培养脑细胞，首先确认了过量的NO会导致CRTC1的S-亚硝基化。然后他们发现，这种化学修饰阻止CRTC1与另一个关键的脑调节蛋白CREB结合。结果，形成神经元连接所需的其他基因未能被激活。
“这是一个影响你记忆的通路，直接与人类阿尔茨海默病相关，”利普顿说。
实际上，研究团队在阿尔茨海默小鼠模型的早期病程和来自阿尔茨海默症患者干细胞的人类神经元中观察到高水平的S-亚硝基化CRTC1，进一步支持了这种化学变化在疾病症状发展中发挥关键作用的观点。
接下来，研究团队基因工程化了一种CRTC1变体，使其不再能发生S-亚硝基化，因为此蛋白质缺乏化学反应所需的含硫氨基酸（称为半胱氨酸）。在培养皿中，将这种修饰后的CRTC1导入来自阿尔茨海默症患者干细胞的人类神经细胞中，阻止了疾病迹象，包括神经细胞连接的萎缩和神经细胞生存率的下降。在阿尔茨海默鼠模型中，重新工程化的CRTC1恢复了记忆形成和突触可塑性所需基因的激活——这大脑增强神经元之间连接的能力。
“我们几乎完全恢复了与新记忆形成相关的分子通路，”利普顿说。“这表明这是一个可以作为药物靶点的潜在目标，可能会对治疗阿尔茨海默症以及其他神经系统疾病产生实质性影响。”
考虑到环境毒素，包括汽车污染和野火烟雾，会导致脑内NO水平升高，这项新研究加强了这样一种假设：这些毒素可以通过S-亚硝基化加速大脑衰老和阿尔茨海默病。阻止CRTC1的S-亚硝基化可能是减缓或预防这种类型的阿尔茨海默相关脑损伤的一条可行途径，利普顿表示。
他补充道，这些发现可能还帮助解释了阿尔茨海默症风险为何随年龄增加的问题。即使在没有接触环境毒素的情况下，老化也会导致炎症增加和NO水平升高，而身体的抗氧化防御减弱——使蛋白质更容易受到有害S-亚硝基化反应的影响。
“我们正在学习S-亚硝基化影响全身众多蛋白质，但仅仅逆转其中一些变化——比如CRTC1上的变化——可能会对记忆功能产生显著影响，”利普顿解释道。
他的研究小组正在努力开发能够选择性阻断某些S-亚硝基化反应的药物，包括影响CRTC1的反应。
除了利普顿，研究论文《阿尔茨海默病中CRTC1的S-亚硝基化损害了神经元活动引发的CREB依赖基因表达》的作者还有第一作者徐璋，以及斯克里普斯研究所的共同作者罗曼·弗尔科林斯基、吴崇阳、尼玛·多拉特巴迪、亨利·斯科特、安德鲁·张、梅伊拉·布兰科、林妮、胡安·皮尼亚-克雷斯波、仲村智宏和玛丽萨·罗伯托；以及前加州大学圣迭戈分校神经科学研究生院的奥尔加·普里霍德科。
这项工作得到了加利福尼亚再生医学研究所（EDUC4-12811）和美国国立卫生研究院（R01 AG061845、R61 NS122098、RF1 NS123298、R01 AA021491、U01 AA013498、AA029841、P60 AA006420 R01 AA027700、R35 AG071734、RF1 AG057409、R56 AG065372、R01 AG078756、R01 AG056259、R01 DA048882、DP1 DA041722）的资金支持。
