草药迷迭香与记忆长期以来一直有联系：“这里有迷迭香，这是为了纪念，”莎士比亚的《哈姆雷特》中奥菲莉亚这样说。因此，研究人员研究迷迭香和鼠尾草中的一种化合物——迷迭香酸，对阿尔茨海默病的影响是合适的。在这种疾病中，它是导致痴呆的主要原因，也是美国第六大死亡原因，炎症是导致认知下降的一个组成部分。迷迭香酸是一种抗氧化剂和抗炎化合物，通过激活构成身体自然防御系统的酶来发挥作用。尽管纯迷迭香酸不稳定，无法用作药物，但史克里普斯研究所的科学家现在已经合成了一种稳定形式，二乙酰迷迭香酸（diAcCA）。这种化合物在肠道中完全转化为迷迭香酸，然后被吸收到血液中。
研究于2025年2月28日发表在《抗氧化剂》上，显示当二乙酰迷迭香酸用于治疗阿尔茨海默病小鼠模型时，它在大脑中达到了治疗剂量的迷迭香酸，导致记忆和突触密度的增强，或大脑中更多的突触（代表神经细胞之间的连接）。由于神经元突触的减少与阿尔茨海默病的痴呆有密切相关，这种方法可能对抗认知下降的进展。
组织样本分析显示，此药物明显减少了大脑的炎症。这种独特的药物由它随后对抗的炎症激活，因此只在经历炎性损伤的大脑区域活跃。这种选择性限制了迷迭香酸的潜在副作用，迷迭香酸被列入美国食品药品监督管理局的“普遍认为安全”(GRAS) 名单，为临床试验铺平了道路。
“通过用这个二乙酰迷迭香酸化合物对抗炎症和氧化应激，我们实际上增加了大脑中的突触数量，”资深作者、教授斯图尔特·利普顿（Stuart Lipton）医生说，他是史克里普斯研究所的斯特普家庭基金会终身教授，并且是加利福尼亚州拉荷亚的一名临床神经科医生。“我们还减少了其他误折叠或聚集的蛋白质，如磷酸化tau和淀粉样β，这被认为是引发阿尔茨海默病的原因，并作为疾病过程的生物标志物。”
利普顿的团队之前已确定迷迭香酸可以穿过血脑屏障并激活Nrf2转录途径，从而开启抗氧化和抗炎基因。但这种化合物容易氧化，使其不适合作为药物，因为其保质期短。
在这项新研究中，利普顿和共同作者菲尔·巴兰（Phil Baran）博士，史克里普斯研究所化学系的理查德·A·勒纳（Dr. Richard A. Lerner）基金会教授，合成了一系列迷迭香酸衍生物，并选择了二乙酰迷迭香酸作为最佳候选者，因为它的稳定性、生物利用度和其他药物特性。利普顿的团队随后在三个月的时间里用这种化合物治疗小鼠模型。研究小组通过行为测试来测试小鼠的空间学习和记忆，然后在显微镜下分析脑组织。
“我们进行了多种不同的记忆测试，结果都得到了改善，”利普顿说。“而且它不仅仅是减缓下降；它几乎改善到了正常水平。”组织分析还显示，神经元突触密度增加，磷酸化tau聚集体和淀粉样β斑块的形成减少。
小鼠对二乙酰迷迭香酸的耐受性良好。在毒性研究中，该化合物甚至在转化为迷迭香酸时缓解了食道和胃的基础炎症。
研究小组还发现，进食二乙酰迷迭香酸后，小鼠摄取的迷迭香酸比单纯摄取迷迭香酸增加了约20%。因为大多数迷迭香酸在储存或摄入时会氧化，“二乙酰迷迭香酸在血液中产生的迷迭香酸比直接摄入迷迭香酸更多，”利普顿解释说。
利普顿认为二乙酰迷迭香酸可以与目前市场上的阿尔茨海默病治疗方法协同工作。这种药物不仅可以通过对抗炎症单独发挥作用，而且“它可以通过消除或限制现有淀粉样抗体治疗的副作用，使其作用更好，”他说，后者称为ARIA-E和ARIA-H的脑肿胀或出血形式。
利普顿希望，鉴于其安全性，可以加速二乙酰迷迭香酸的临床试验。他认为，它也可以探索作为其他炎症标志性疾病（如2型糖尿病、心脏病和其他形式的神经退行性疾病，如帕金森病）的治疗方法。
这项工作得到了国家卫生研究院的资助支持（U01 AG088679、R01 AG056259、R35 AG071734、RF1 AG057409、R01 AG056259、R56 AG065372、R01 DA048882、DP1 DA041722和S10 OD030332）。
