核作为仓库，更像是图书馆而不是银行保险库。太多的细胞组件需要访问基因组，因此无法像福特·诺克斯那样将其封锁。相反，称为核孔复合物（NPCs）的超过1000个个体蛋白分子的庞大组合分布在细胞分裂膜上，作为物质和信息进出细胞核的通道。尽管这种穿梭服务的基本需求是恒定的，科学家已表明细胞会像零售店在一天中根据需求来开设更多或更少的结账通道一样动态调整其NPC的数量。科学家们现在揭示了对整个人体基因组筛选的结果，以寻找影响NPC组装数量的因素。
我们细胞中的细胞核是微型仓库，保护着身体生物机械的遗传蓝图。
核作为仓库，更像是图书馆而不是银行保险库。太多的细胞组件需要访问基因组，因此无法像福特·诺克斯那样将其封锁。相反，称为核孔复合物（NPCs）的超过1000个个体蛋白分子的庞大组合分布在细胞分裂膜上，作为物质和信息进出细胞核的通道。
尽管这种穿梭服务的基本需求是恒定的，科学家已表明细胞会像零售店在一天中根据需求来开设更多或更少的结账通道一样动态调整其NPC的数量。这些基因组访问信号的波动已在不同的细胞类型、发育阶段、环境条件以及神经退行性疾病和癌症等疾病中观察到。
“NPC对于维持健康细胞的重要性毋庸置疑，尽管我们和其他人发现了与疾病之间的联系，但我们仍然有很多要学习的东西，尤其是细胞如何控制这些基因组通道的生成，”圣地亚哥·伯恩汉·普雷比斯癌症代谢和微环境项目副教授马克西米利亚诺·丹吉洛博士说道。
丹吉洛及其研究团队于2025年3月31日在《细胞报告》上发表了研究成果，揭示了对整个人体基因组筛选的结果，以寻找影响NPC组装数量的因素。
“我们的目标是识别孔形成的调节因子，”索尔克研究所博士后研究员、丹吉洛实验室前研究生及研究的第一作者史蒂芬·佐库马博士说道。“通过发现细胞用来调节孔形成的机制，我们可能会找到新的治疗方法。”
研究团队发现，过程中的最有影响力的参与者是对立团队的一部分：生产新蛋白质的生产团队和回收蛋白质、处理多余或畸形蛋白质的清洁人员。
“引起我们注意的是，顶级调节因子是蛋白质翻译或降解机制的组成部分，”丹吉洛，作为该研究的高级和通讯作者说道。“尽管这似乎是直观的，因为这些过程会影响用于构建孔的核孔蛋白的数量，但这一点之前尚未被调查。”
科学家们还发现了参与维护携带构建蛋白质代码的信使RNA（mRNA）的细胞因子的角色。这些研究者详细说明了一组称为CCR4-NOT复合物的蛋白质，它负责触发mRNA的处理。
“我们发现这个复合物降低了mRNA水平，从而减少了NPC构建块的翻译，”佐库马说道。“这意味着可以通过改变蛋白质翻译或降解、或通过稳定或不稳定mRNA来以不同方式调节NPC的数量。”
除了了解更多关于这些顶级调节因子的信息外，研究人员还在研究基因组范围筛选中确定的其他因素，这些因素可能会用于微调NPC的水平，并寻找可以操纵NPC的小分子。
通过进一步的研究，丹吉洛及其团队旨在找到方法来减少肆无忌惮生长的癌细胞中的NPC，以停止或延缓疾病进展。
“我们之前的工作发现减少NPC数量是癌症治疗的一个有前景的策略，我们现在正在开发实现这一目标的方法，”丹吉洛说道。该小组还在努力增加受神经退行性疾病（如痴呆症）影响的脑细胞中的NPC功能。
其他作者包括：
- 来自圣地亚哥·伯恩汉·普雷比斯的马赛拉·雷西斯、达娜·马姆里耶夫、查尔斯·I·费舍尔和苏珊·海宁-杰内尔
- 来自纽约大学格罗斯曼医学院的伊桑·Y.S.·朱
该研究得到了美国国立卫生研究院、国家癌症研究所和美国癌症协会的支持。
