研究表明，蛋白质充当“守护者”，以保护细胞能量制造线粒体的安全

科学家们认为，这些发现源于对基因工程小鼠的实验，将推动人们对帕金森病发展过程的理解。帕金森病是一种病因尚不清楚的慢性和渐进性神经退行性疾病。大多数专家认为，帕金森病是遗传因素和环境因素的某种组合所致。

研究人员实验的总结出现在《自然》杂志2023年3月20日的期刊中。

这项由美国国立卫生研究院资助的新研究源于之前显示细胞如何应对压力的努力，这些压力包括低氧等外部压力和营养失衡等内部压力。

根据约翰霍普金斯大学医学院细胞生物学教授、研究线粒体生长、分裂和融合的进程的Hiromi Sesaki博士的说法，这种细胞器的尺寸必须既不能太大也不能太小才能正常工作。

科学家们早就知道，当线粒体受到过度压力或损坏到无法修复时，它们会停止融合，变小并降解。损坏的线粒体使得细胞在能量生成上不如正常状态。在大脑中，受压迫的细胞可能会导致神经退行性疾病和神经炎症。

因此，细胞采用各种手段保护线粒体并保持其大小适中。例如，细胞可以通过将线粒体融合在一起来修复它们，以保持其基因组物质和能量输出。

线粒体在生长后也可能会分裂，以保持其大小和数量或分隔损坏的部分。然而，如果线粒体变得过大，它们会停止融合，阻止有害的巨型线粒体的形成，从而妨碍损坏线粒体的有效降解。

根据另一位约翰霍普金斯大学医学院细胞生物学教授Miho Iijima博士的说法，细胞应对由压力或损伤引起的线粒体大小控制问题的一种方法是激活几种蛋白质的活动。其中两个蛋白质，Parkin和PINK1，环绕在线粒体的膜附近，作为一对工作，使线粒体能够融合或降解。Parkin和PINK1基因的异常与人类帕金森病的发生相关。

与肌萎缩侧索硬化症相关的另一种蛋白质OMA1同样被认为在受压力时阻止线粒体融合。

先前的小鼠研究表明，当细胞内部环境正常时，去除或“敲除”任何一个编码Parkin、PINK1和OMA1蛋白质的基因不会造成小鼠及其线粒体的异常。

然而，Iijima和Sesaki想知道如果在正常生理条件下敲除三种基因中的两个——Parkin、PINK1和OMA1，那么小鼠及其细胞会发生什么。

通过敲除Parkin和OMA1或PINK1和OMA1，科学家发现双重敲除的小鼠体型较小，并且在运动上存在问题，同时与正常版本基因的小鼠相比，神经元中的线粒体过度融合、超大。

然而，如果只有一个基因被敲除，其他基因仍然可以调节线粒体的融合，小鼠不会显示出线粒体增大或功能障碍的迹象。

约翰霍普金斯医学院的科学家推测线粒体的融合是“双重锁定”。因为线粒体有两个膜，仅关闭一个基因可能会禁用一个膜但不会禁用两个膜，线粒体依旧能够融合并保持一定的健康状态。

总的来说，研究团队对三种基因的18种正常和敲除组合以及其他基因进行了基因工程，以证实这一结论。

“Parkin-PINK1和OMA1协同工作，作为线粒体的守护者，确保这些细胞器维持正常的大小和功能，”Iijima说。

科学家们还测量了线粒体的主要产品：腺苷三磷酸（ATP）形式的能量。在所有研究的小鼠中，他们发现脑细胞样本中的ATP水平没有显著差异。

为了澄清这一发现，科学家们更仔细地观察了与脑细胞相关的免疫系统反应。他们发现，当线粒体变得过大时，其线粒体DNA会泄漏到细胞质中，而细胞质是填充在细胞内部空间的液体。这触发了干扰素的释放增加，干扰素是一类激发炎症反应的蛋白质。

科学家们计划通过更精确地研究线粒体DNA在其变得过大时如何从细胞器中泄漏出来来推进他们的工作。他们还希望识别出哪种细胞类型对神经元线粒体DNA的释放做出反应，从而引发固有免疫反应，旨在发现关于帕金森病发展的新见解，并可能发现新的治疗药物目标。

这项研究得到了美国国立卫生研究院（R35GM144103、R35GM131768和P20GM104320）、人类老化项目和Adrienne Helis Malvin医学研究基金的支持。Sesaki是Ethan和Karen Leder CIM/HAP学者。

除了Sesaki和Iijima外，其他对这项研究做出贡献的科学家包括约翰霍普金斯的Tatsuya Yamada、Arisa Ikeda、Daisuke Murata、Hu Wang、Cissy Zhang、Pratik Khare、Yoshihiro Adachi、Fumiya Ito、Seth Blackshaw、Anne Le、Valina Dawson和Ted Dawson；来自西班牙奥维耶多大学的Pedro Quirós和Carlos López-Otín；来自德国马克斯·普朗克研究所的Thomas Langer；以及来自加州理工学院的David Chan。