一项新的罗格斯大学健康研究揭示了抗生素耐药性故事中的一个惊人转折：像环丙沙星这样的药物不仅仅是杀死细菌，它们实际上会触发一种微生物生存模式。通过降低细菌的能量水平，抗生素使大肠杆菌提升其新陈代谢，抵御攻击并加速突变，最终加快耐药性的演变。
抗生素本应消灭细菌，但这些药物有时会给微生物意想不到的优势。
罗格斯大学健康的新研究表明，环丙沙星作为尿路感染的重要治疗药物，使大肠杆菌（E. coli）陷入能量危机，这拯救了许多细胞免于死亡，并加速了完全耐药性的演变。
“抗生素实际上可以改变细菌的新陈代谢，”罗格斯新泽西医学院的学生巴里·李说，他正在攻读医生科学家的双博士学位，并且是发表在《自然通讯》上的论文的第一作者。“我们想看看这些变化对细菌生存几率的影响。”
李和资深作者杰森·杨关注了三磷酸腺苷（ATP），这是为细胞提供能量的分子燃料。当ATP水平下降时，细胞经历“生物能量压力”。为了模拟这种压力，研究小组工程化了大肠杆菌，使其具有持续消耗ATP或其类似物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）的基因流失特性。然后，他们将这两种工程化菌株和正常细菌与环丙沙星进行对比。
研究结果让研究人员感到惊讶。该药物和基因流失都削减了ATP，但细菌没有减速，反而加速了。呼吸率飙升，细胞释放了额外的反应性氧分子，这可能损害DNA。这种狂热的状态产生了两个令人担忧的结果。
首先，更多的细菌细胞存活了。
在时间杀灭测试中，与未受压力的对照组相比，十倍的压力细胞能抵御致死的环丙沙星剂量。这些顽强的滞后者被称为持久细胞，它们在药物消失后低调待命，然后反弹，发起新一轮感染。
人们长期以来将缓慢的新陈代谢归咎于持久细胞的形成。
“人们期望较慢的新陈代谢会导致较少的杀灭，”李说。“但我们看到了相反的结果。细胞提升新陈代谢以补充能量，启动压力应对，减缓了杀灭。”
后续实验将这种保护归因于严格反应，一种在压力下重新编程细胞的细菌警报系统。
第二，受压细胞的突变速度更快，从而演变抗生素耐药性。
持久个体保持感染的潜伏，而遗传耐药性可以使药物完全失效。罗格斯小组使大肠杆菌经历逐步上升的环丙沙星剂量，发现受压细胞比正常细胞更早达到耐药阈值。DNA测序和经典突变测试显示氧化损伤和错误修复是罪魁祸首。
“新陈代谢的变化使抗生素效果降低，并帮助细菌演变耐药性，”杨说，他是医学院的助理教授及微生物学、生物化学与分子遗传学的校长学者。
初步测量表明，庆大霉素和氨苄青霉素也会消耗ATP，除了环丙沙星。压力效应可能涵盖非常不同的病原体，包括对ATP冲击高度敏感的病原体结核分枝杆菌。
如果是这样，这一发现为全球威胁提供了新的视角。抗生素耐药性每年已经造成127万人死亡。忽视治疗的代谢后果的策略可能错失了一个关键杠杆。
研究结果对抗生素的开发和使用提出了几项改变建议。
首先，筛选候选抗生素，以发现意外的能量消耗副作用。第二，将现有药物与阻止压力途径或清理额外氧自由基的抗进化助剂配对。第三，重新考虑用最高剂量强力轰炸感染的本能。早期研究和新数据都暗示，极高浓度会引发保护细菌的压力。
“细菌将我们的攻击转化为训练营，”杨说。“如果我们能切断那个营的电力，我们就能保持抗生素的有效性更长时间。”
李和杨计划测试能够缓解生物能量压力的化合物，希望将微生物能量危机转变为阿喀琉斯之踵，而不是保护盾。
