研究人员揭示了突变对蛋白质稳定性的影响遵循惊人简单的原则。这一发现可能会显著加速各种疾病新治疗方法的创造，并有助于为工业用途设计新型蛋白质。
今天在《自然》杂志上发布的一项研究，由基因组调控中心（CRG）和威尔康萨特·桑格研究所的科学家领导，揭示了突变如何根据非常简单的原则影响蛋白质的稳定性。这一发现可能会对加速新疾病治疗方法的开发和为工业目的设计蛋白质产生重要影响。
蛋白质由二十种不同类型的组成部分称为氨基酸组成链条。一次突变会用另一种氨基酸替换一个氨基酸，导致蛋白质结构的变化。这种改变可能是健康与疾病之间的关键因素。许多疾病，如癌症和神经退行性疾病，都源于蛋白质中的多个突变。
理解突变如何改变蛋白质的形状，对于理解它们在疾病中的作用至关重要。然而，考虑到蛋白质中氨基酸的数量，突变的潜在组合令人震惊。实验性地测试每种可能的组合以查看它们如何影响蛋白质实际上是不可行的。
“如果我们只允许每个位置更改一次，由34个氨基酸组成的蛋白质有170亿种潜在组合。如果我们每测试一种组合花费1秒的时间，完成所有测试将需要539年。这显然是不现实的，”研究的共同作者艾娜·马尔蒂·阿兰达说。她在CRG开始了这个项目，目前在英国的威尔康萨特·桑格研究所攻读博士学位。
随着蛋白质长度的增加，组合数量呈指数增长。一种由100个氨基酸构成的蛋白质比整个宇宙中存在的原子总数有更多的可能变体。已知的大多数蛋白质，尤其是那些与人类疾病相关的蛋白质，显著更长。
尽管存在这一复杂的可能性网络，巴塞罗那基因组调控中心的安德烈·福尔博士和拥有CRG与威尔康萨特·桑格研究所双重身份的ICREA研究教授本·莱纳的研究表明，突变对蛋白质稳定性的影响实际上比之前认为的更可预测。
多年来，人们常常认为两个突变可能以意想不到的方式相互作用，增强或减弱彼此的影响。“对相互作用突变可能不可预知地改变整体结构的担忧促使我们依赖极其复杂的模型，”马尔蒂·阿兰达说。
这项研究发现，尽管突变可能会相互作用，但此类情况相对较少，大多数突变对蛋白质稳定性的影响是独立的。“我们的发现挑战了传统观点，证明广泛的蛋白质突变可以归结为简单的规则。我们不需要超级计算机来预测蛋白质的行为，只需准确的测量和简单的数学就足够了。” 莱纳博士表示。
研究团队通过创造数以千计的蛋白质变体，每种都有不同的突变组合来形成功能性蛋白质，从而实现了这一突破。他们然后评估了这些蛋白质的稳定性，汇编了关于单个突变及其组合如何影响蛋白质稳定性的广泛数据。结果与模型紧密一致，表明多重突变的整体影响可以通过简单地将每个单个突变的影响相加来计算。
这一知识可以增强对遗传疾病的理解和针对性。例如，某些遗传病源于单一蛋白质中的多个突变。患者可能携带各种突变组合，使得预测疾病严重程度和治疗反应变得复杂。
意识到大多数突变是独立作用后，医疗专业人员可以设计新方法来预测不同突变组合如何影响蛋白质的稳定性和功能。这一进展可能使得更精准的预后和个性化治疗策略成为可能，从而改善患者的预后。
这些发现还可以简化药物开发工作。一些药物针对错误折叠的蛋白质，如阿尔茨海默病中，淀粉样β蛋白的改变形状导致大脑中斑块的形成。研究人员现在可以更准确地识别哪些突变导致不稳定，并开发旨在专门稳定这些区域的分子。
这项研究为从事蛋白质设计的生物技术人员在解决各种挑战方面带来了希望。例如，某些酶可以分解环境中的塑料。通过结合有利的突变，研究人员可能能够工程化新的酶，具有改善的活性和稳定性。
虽然这一发现意味着一个重大的进步，但研究人员承认他们的研究存在一些局限性。例如，涉及三个或更多突变的相互作用并未得到充分探讨。在某些情况下，这些高阶相互作用可能显著影响稳定性，并且不能仅通过简单聚合单个效应来预测。
此外，尽管他们的发现可能显著减少所需实验的数量，但一定程度的实验验证仍然对于确认预测至关重要，特别是对于药物开发等关键应用，其中意外的效果或罕见的相互作用可能不会被模型捕获。
