通过基因检测确认“遗传性结直肠癌”的诊断对受影响家庭的医疗保健至关重要。然而，许多在已知基因中发现的基因变异尚未得到明确分类，关于它们在癌症发展中的作用仍不明确。由波恩大学医院（UKB）和波恩大学牵头的国际研究团队重新评估了许多模糊变异的医学意义，导致其数量大幅减少。这项研究的发现最近已发表在美国人类遗传学杂志上。
有遗传性癌症综合症的家庭面临某些类型癌症的更高风险，例如结肠癌和乳腺癌。幸运的是，目前许多遗传综合症都有高效的筛查程序和预防措施。因此，及时发现和准确诊断遗传易感性对受影响的家庭至关重要。
随着基因检测变得越来越全面，越来越多的基因变异在相关基因中被发现，其中许多与肿瘤发展没有明确的联系。这种变异被称为不明确意义变异（VUS）。事实上，在公共数据库中，尤其是ClinVar，有超过50%的某些基因现在被归类为VUS。“这些变异不适合用于诊断目的或筛查可能存在风险的健康个体；它们往往会导致混淆，因为携带VUS的人可能面临更高的癌症风险，”人类遗传学研究所的共同资深作者伊莎贝尔·斯皮尔（Dr. Isabel Spier）解释道。
许多基因变异对肿瘤发展缺乏相关性
UKB遗传性肿瘤综合症中心的团队已经投入多年时间揭示遗传性肿瘤疾病背后的新遗传因素。为了应对解读VUS的挑战，人类遗传学研究所建立了特殊的分类标准，旨在增强对APC基因变异的评估。该基因的遗传突变导致家族性腺瘤样息肉病（FAP），这是遗传性结直肠癌和胃肠道息肉疾病的常见原因。在遗传性结直肠癌/息肉变异分类专家小组（VCEP）下，与国际专家小组合作，斯特凡·阿雷茨教授（Prof. Stefan Aretz）的研究小组与国际胃肠道遗传肿瘤学会（InSiGHT）和临床基因组资源（ClinGen）共同工作。“我们的基因特异性分类标准使我们能够将与APC基因相关的大量VUS重新分类为临床相关类别，”阿雷茨教授表示，他也是波恩大学“生命与健康”跨学科研究领域（TRA）的一员。
研究团队分析了在公共数据库ClinVar和LOVD中记录的超过10,000种APC基因的生殖系变异。在最初被归类为良性或致病的变异中，约95%保留了其原始分类。相反，在ClinVar中记录的VUS中有41%被重新分类为临床显著类别，而在LOVD中这一比例为61%，其中大多数被评估为良性。该研究还强调，广泛的数据挖掘——对与特定遗传变异相关的所有全球遗传和临床信息进行彻底搜索——在实现更好分类方面具有显著帮助。总体而言，VUS的数量减少了37%。 “我们能够将大量VUS分类为良性变异，这为携带这些变异的全球所有个体带来了安心，”作为共同资深作者的阿雷茨教授表示，并感谢与来自墨尔本的贾宇莹博士的紧密合作，她在UKB担任访问科学家期间作出了重要贡献。这项研究还展示了在大数据集中有效分类变异的潜力，这可能为未来在其他基因中解读变异提供模型。
