我们身体中的某些蛋白质容易用药物靶向，因为它们的结构中有一个独特的位置，可以让药物适配，类似于钥匙插入锁。然而，还有其他蛋白质则更难靶向，因为它们缺乏清晰的药物结合位点。
为了创造一种能够抑制与癌症相关的蛋白质的药物，斯克里普斯研究所的研究人员研究了一种相关的蛋白质，被称为同源物或“双胞胎”。通过先进的化学生物学技术，他们确定了该同源物上一个适合药物结合的位置。然后，他们利用这一信息探索可以附着于原始蛋白质的具有挑战性但相似位点的药物。最终，他们发现了一些特定绑定于目标蛋白质而不影响其近亲的药物。
我们身体中的某些蛋白质易于用药物靶向，因为它们的结构中有一个独特的位置，可以为药物适配，类似于钥匙插入锁。然而，还有其他蛋白质则更难靶向，因为它们缺乏清晰的药物结合位点。
为了创造一种能够抑制与癌症相关的蛋白质的药物，斯克里普斯研究所的科学家们检查了该蛋白质的同源物，或者称为“双胞胎”。通过采用创新的化学生物学技术，他们确定了同源物上一个适合药物结合的位置。然后，他们使用这些信息寻找与其双胞胎上相似但更难识别的位置相互作用的药物。最终，他们成功识别出选择性针对目标蛋白质的药物，而不与其密切相关的对应物结合。
这种被称为“同源物跳跃”的方法在2024年9月18日发表在自然化学生物学上的一篇文章中进行了概述。考虑到人类细胞中发现的近一半蛋白质——包括与癌症和自身免疫性疾病相关的几种——是同源物，这种方法有潜力揭示新的药物结合位点并增强整体药物开发。
高级作者本杰明·克拉瓦特博士，他在斯克里普斯研究所担任诺顿·B·吉卢拉生物学与化学讲座的教授，表示：“这种方法在寻找靶向同源物的药物时可能具有广泛的益处，因为区分这些蛋白质至关重要，因为它们可能具有不同的功能。”
在进化过程中，许多基因已经复制，导致人类基因组中存在多个拷贝。一些拷贝略有变化，形成了被称为同源物的蛋白质。尽管它们在结构上相似，这些同源蛋白往往在细胞内执行重叠或冗余的功能。
最近，克拉瓦特的团队开发了一种策略来创造特定附着于氨基酸半胱氨酸的药物，这是一种具有高度反应特性的独特蛋白质构建块。他们的策略利用半胱氨酸作为药物的完美靶标，允许其永久结合，并且通常导致蛋白质失活。然而，并非所有的蛋白质都有可及的半胱氨酸，在一些同源物对中，只有一种蛋白质可能具备可靶向的半胱氨酸。
作为案例研究，团队集中研究了同源物对CCNE1和CCNE2，已知这两者在乳腺癌、卵巢癌和肺癌等癌症中表现过度活跃。研究人员认为这些蛋白质具有稍稍不同的功能，这表明仅抑制其中一个可能改善癌症治疗效果。
然而，制作靶向CCNE1或CCNE2的药物被证实是具有挑战性的。团队意识到CCNE2具有可靶向的半胱氨酸，而CCNE1则没有。他们假设，尽管缺乏半胱氨酸，但识别与CCNE1同一领域结合的药物，会导致该蛋白质的抑制。
最初，科学家们在CCNE1中引入了一个半胱氨酸，以模仿在CCNE2中发现的药物结合位点。他们利用这个工程化的半胱氨酸来识别与CCNE1相互作用的药物。随后，他们筛选了一系列化合物，以寻找与该药物竞争结合CCNE1的化合物。他们的目标是发现可以通过不依赖于半胱氨酸的机制占据同一领域的化合物。
令人惊讶的是，团队识别出多种化合物，即使在再次去除半胱氨酸后，仍能够结合于CCNE1的位点。某些化合物并未与CCNE2相互作用，还有一些甚至具有相反的功能，提高了分子的活性而不是抑制它。结构分析表明，这些化合物结合于CCNE1上一个以前未知的隐匿口袋。
研究人员强调了广泛和创新筛选方法在发现新药物方面的重要性。
“如果我们仅关注寻找具有特定功效的化合物，我们就不会发现可用的一系列功能分子。此外，如果我们仅研究CCNE1的结构，我们将完全忽略这个结合口袋，”张指出。
需要进一步调查以评估新化合物在治疗癌症或其他CCNE1发挥重要作用的疾病中的有效性。科学家的下一步是将他们的同源物跳跃技术应用于其他对肿瘤发展至关重要的蛋白质对。
本研究的其他贡献者包括斯克里普斯的刘忠林、朴相俊、Divya Bezwada和布鲁诺·梅利罗；以及来自辉瑞公司（Pfizer, Inc.）的Marsha Hirschi、Oleg Brodsky、Eric Johnson、Asako Nagata、Matthew D. Petroski、Jaimeen D. Majmudar、Sherry Niessen、Todd VanArsdale、Adam M. Gilbert、Matthew M. Hayward、Al E. Stewart和Andrew R. Nager。
本研究获得了国家癌症研究所（R35 CA231991）和辉瑞的资助。
