基因组不稳定性可能导致各种疾病，但细胞拥有强大的机制来修复DNA损伤。最近，研究人员揭示了细胞如何响应DNA损伤的新见解。
在细胞分裂过程中，遗传物质损伤的风险很高。细胞必须复制其整个遗传物质，这涉及到数十亿个遗传字母的复制。该过程通常导致基因组内出现“读错误”。此外，其他因素也会导致DNA损伤在一个人一生中的积累，包括阳光照射、酒精和吸烟，这些都可能损害遗传物质，并可能导致癌症。
细胞并非无防备；它们具有多种机制来响应DNA损伤。这种响应被正式称为DNA损伤响应（DDR），在此过程中，特定信号通路迅速启动，以便识别和修复DNA损伤，从而帮助维持细胞的生存能力。
DNA损伤响应的新视角
德国巴伐利亚朱利乌斯·马克西米利安大学（JMU）的一个研究小组仔细研究了其中一个信号通路。他们发现了DNA损伤响应中涉及RNA转录的新机制。他们的发现扩展了我们对DNA损伤响应的理解，并与RNA代谢更加紧密地联系在一起。
负责该研究的卡斯帕·伯杰博士是一位生物化学和分子生物学系的青年研究组负责人，研究结果已发表在《基因与发展》杂志上。
RNA转录作为基因组的稳定剂
“在我们的研究中，我们集中关注了长非编码RNA转录物。先前的研究表明，某些转录物可能作为基因组稳定性的调节因子，”卡斯帕·伯杰解释道。调查的重点是核丰富丰度转录本1或NEAT1，它在许多肿瘤细胞中水平较高。已知NEAT1对DNA损伤和细胞压力作出反应，但其在DNA损伤响应中的具体作用尚未完全明了。
“我们的假设是RNA代谢涉及NEAT1在DNA损伤响应中的作用，以帮助确保基因组的稳定性，”伯杰表示。为此，研究小组进行了实验，以观察NEAT1如何响应严重的基因组损伤，特别是在人体骨癌细胞中的DNA双链断裂。他们发现“DNA双链断裂增加了NEAT1转录本的水平和NEAT1上的N6-甲基腺苷标记的数量，”根据研究人员的说法。
癌细胞中常常错误调节的RNA修饰标记
RNA转录物上的甲基腺苷标记是相对较新的研究领域。它们属于表转录组学，这是一个关注RNA修饰如何影响基因表达的生物学领域。甲基组在这个过程中起着关键作用，已知在癌细胞中，RNA修饰可能会被破坏。
NEAT1激活DNA修复因子
卡斯帕·伯杰和他的团队的实验表明，DNA双链断裂的增加会导致NEAT1的甲基化增加，从而导致其二级结构的改变。这导致在不同DNA损伤处积累了高度甲基化的NEAT1，促进了受损DNA的识别。相反，实验性降低NEAT1水平延迟了DNA损伤响应，并增加了DNA损伤。
尽管NEAT1并不直接修复DNA损伤，但维尔茨堡的研究人员发现它在RNA结合DNA修复因子的控制释放和激活中发挥了关键作用。这种机制使细胞能够更有效地检测和修复DNA损伤。
研究人员认为，了解NEAT1甲基化在识别和修复DNA损伤中的功能可能会为NEAT1表达高的肿瘤提供新的治疗策略。然而，需要进一步研究，以验证这些发现是否可以应用于从更简单的细胞系统中衍生的复杂肿瘤模型。
卡斯帕·伯杰博士的研究得到了德国癌症援助和维尔茨堡密尔德里德·谢尔癌症研究早期职业中心（MSNZ）的支持。
在细胞分裂过程中，损伤遗传物质的风险显著，因为细胞必须复制其整个遗传密码，包括数十亿个碱基对。这项任务可能导致基因组内出现重复的“读取错误”。此外，阳光、酒精和吸烟等因素也会随着时间的推移导致DNA损伤的积累，这可能导致癌症和其他疾病。
幸运的是，细胞有多种机制来应对这种DNA损伤。这种响应被称为DNA损伤响应（DDR），确保特定通路被激活以快速识别和修复DNA损伤，从而促进细胞生存。
DNA损伤响应的新视角
来自德国巴伐利亚朱利乌斯·马克西米利安大学（JMU）的一个研究小组仔细研究了其中一个信号通路，并发现RNA转录本在DNA损伤响应中具有新的作用。他们的发现增强了我们对这一过程及其与RNA代谢之间联系的理解。
卡斯帕·伯杰博士是生物化学和分子生物学系的一位青年研究组负责人，领导了该项研究，结果已发表在《基因与发展》杂志上。
RNA转录作为基因组的稳定剂
“在我们的研究中，我们关注了长非编码RNA转录，先前的发现表明其中一些可能调节基因组稳定性，”卡斯帕·伯杰解释道。该研究检查了核丰富丰度转录本1或NEAT1，它在许多肿瘤细胞中呈高水平出现。已知它对DNA损伤和细胞压力作出反应，但在DNA损伤响应中的具体作用尚不明确。
“我们的假设是NEAT1在RNA代谢中与DNA损伤响应相关，以维持基因组稳定性，”伯杰表示。为了验证这一点，研究小组探讨了NEAT1如何响应严重的基因组损伤——尤其是人体骨癌细胞中的DNA双链断裂。他们的调查显示“DNA双链断裂会引发NEAT1转录本数量和NEAT1上的N6-甲基腺苷标记的增加，”根据科学家的说法。
癌细胞中常常错误调节的RNA修饰标记
RNA转录物上的甲基腺苷修饰最近才引起科学界的关注。它们属于表转录组学，这一领域研究RNA修饰如何影响基因表达。在这个过程中，甲基组起着重要作用，注意到RNA修饰在癌细胞中通常会发生错误定位。
NEAT1激活DNA修复因子
卡斯帕·伯杰及其团队进行的实验表明，频繁的DNA双链断裂导致NEAT1的甲基化过度增加，从而引起其二级结构的变化。因此，大量高度甲基化的NEAT1在某些损伤位点聚集，以帮助识别断裂的DNA。当NEAT1水平被人工降低时，细胞表现出DNA损伤响应延迟，与更高的DNA损伤水平相关。
虽然NEAT1本身并不直接修复DNA损伤，但维尔茨堡的研究团队发现它促进了RNA结合DNA修复因子的控制释放和激活，使细胞能够有效识别和修复DNA损伤。
研究人员认为，进一步了解NEAT1在识别和修复DNA损伤中的甲基化作用，可能会为NEAT1表达升高的肿瘤提供新的治疗途径。然而，需要进一步研究，以确定这些结果是否可以从简单细胞系统扩展到更复杂的肿瘤模型。
卡斯帕·伯杰的研究得到了德国癌症援助和维尔茨堡的密尔德里德·谢尔癌症研究早期职业中心（MSNZ）的支持。
