研究人员最近发现了两种酶，它们在调节大型吞噬作用中发挥着重要作用，这一过程使癌细胞能够吸收周围细胞的胶状物质中的额外营养物质。这一机制使肿瘤在需要的能量和资源超过附近血管可用量时仍能维持其生长。
癌细胞的行为就像缺乏合理城市规划的快速扩张城市。它们的快速生长导致肿瘤需要更多的能量和资源，这些资源无法从周围的血管中获得。
癌细胞并没有限制自身的生长，而是通过寻找其他方法来获取所需的营养物质。胰腺导管腺癌（PDAC）常用的一种策略是改变细胞表面，以从细胞间的胶状基质中捕获额外的营养物质。
这种细胞形状的改变称为大型吞噬作用。抑制这一过程，能为肿瘤提供能量和必需的蛋白质成分，已被证明能显著阻碍肿瘤生长。尽管研究人员对大型吞噬作用在PDAC中的关键作用了解颇多，但关于这些癌细胞在营养短缺时如何管理其表面变化仍有许多未知。
2024年12月3日，位于桑福德·伯纳姆·普雷比斯癌症中心的NCI认证癌症中心的研究人员在《自然通讯》上发表了一项研究，详细介绍了他们发现的两种有助于调节大型吞噬作用的酶。
这项研究的高级作者，桑福德·伯纳姆·普雷比斯癌症中心的临时主任和副主任Cosimo Commisso博士及其合作者，进行了广泛的筛选，以识别不典型蛋白激酶C（aPKC）zeta和iota的角色。
“我们怀疑激酶可能具有调节功能，因此我们在观察营养匮乏细胞的大型吞噬作用时，对人类的560种激酶进行了筛查，”Commisso解释道。
在本研究中，谷氨酰胺这一必需氨基酸的水平被特别限制，因为PDAC细胞对其的依赖程度超过其他类型的癌细胞。
研究团队的下一步是确定aPKC zeta和iota如何影响PDAC细胞寻求替代能源和氨基酸的能力。通常，aPKC酶以帮助维持不同组织细胞的独特形状和结构而闻名，以便促进它们的特化功能，这一现象被称为细胞极性。
“细胞极性对保持我们组织和器官周围的上皮组织有序和功能至关重要，”Guillem Lambies Barjau博士指出，他是Commisso实验室的博士后研究员，也是该研究的主要作者。“相比之下，癌细胞则追求快速扩张，忽视细胞极性的结构特性，以实现失控的生长。”
研究人员发现，当PDAC细胞缺乏谷氨酰胺时，会重新利用aPKC zeta和iota，以及其他三种通常调节细胞极性的蛋白，以增强大型吞噬作用并从环境中提取更多的营养物质。
在后续实验中，研究团队测试了PDAC细胞中aPKC zeta和iota的重新利用是否影响癌症的生长和存活。
“当我们在模拟谷氨酰胺缺乏的PDAC肿瘤环境中消除aPKC zeta或iota时，我们发现癌细胞在没有这些激酶的情况下无法增殖，”Commisso解释说。
研究人员随后旨在在PDAC小鼠模型中确认他们的发现。他们观察到，在小鼠PDAC肿瘤中去除aPKC zeta或iota后，肿瘤生长显著下降，与正常aPKC水平的肿瘤相比。
“我们的研究结果也显示，在缺乏aPKCs的肿瘤核心区域，较营养匮乏的区域大型吞噬作用的水平降低，”Barjau表示。“总体而言，这些动物模型结果支持我们的结论，即aPKC zeta和iota对于控制大型吞噬作用和PDAC等癌症的生长至关重要。”
这项研究为PDAC如何管理有限的营养供应以维持快速生长提供了新的见解，暗示通过靶向aPKCs来开发未来癌症治疗的潜在途径。
“我们的研究说明了胰腺癌细胞如何利用细胞极性蛋白来调节大型吞噬作用和肿瘤代谢，凸显了潜在的治疗脆弱性，”Commisso说。
本研究还涉及了桑福德·伯纳姆·普雷比斯的Szu-Wei Lee、Karen Duong-Polk、Pedro Aza-Blanc、Swetha Maganti、Cheska Marie Galapate、Anagha Deshpande、Aniruddha J. Deshpande和David A. Scott，以及加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院的David W. Dawson的贡献。
本研究得到了美国国立卫生研究院（R01CA254806和R01CA207189）以及国家癌症研究所（癌症中心支持拨款P30CA030199和R50CA283813）的支持。
