研究人员发现，被称为小胶质细胞的免疫细胞如何变化并助长像阿尔茨海默病中的神经炎症等破坏性条件。他们的研究发表在《阿尔茨海默病与痴呆：阿尔茨海默协会杂志》上，结合了药物数据库和现实世界的患者数据，确定现有的FDA批准的药物，这些药物可以被重新利用，以专门针对该疾病影响的小胶质细胞，同时不影响健康细胞。
克利夫兰诊所基因组中心的研究人员发现，被称为小胶质细胞的免疫细胞如何变化并助长像阿尔茨海默病中的神经炎症等破坏性条件。该研究发表在《阿尔茨海默病与痴呆：阿尔茨海默协会杂志》上，合并了药物数据库与现实世界患者信息，以寻找可能被重新利用的FDA批准的药物，这些药物可以专门针对与疾病相关的小胶质细胞，而不影响健康变体。
研究小组在作者成飞雄（Feixiong Cheng）博士的领导下，希望他们通过结合遗传、化学和人类健康数据发现药物靶点及相关药物的创新方法，能够激励其他科学家在自己的研究中采用类似策略。
小胶质细胞是监测我们大脑中组织损伤和威胁（如细菌和病毒）的专门免疫细胞。不同类型的小胶质细胞利用不同的方法来保护大脑。一些小胶质细胞启动神经炎症——大脑中的炎症反应——以对抗敌人或刺激受损细胞的修复。另一些可能积极消除有害物质并清除损伤和碎片。然而，在阿尔茨海默病中，可能会发展出新的小胶质细胞类型，促进疾病的进展。
“小胶质细胞与阿尔茨海默病的关系已有一个多世纪。使用广谱抗炎药物和‘有害’小胶质细胞抑制剂试图阻止疾病进展的尝试未能成功，”克利夫兰诊所基因组中心的主任成博士解释说。“我们需要专门针对有害的小胶质细胞亚型，同时保留正常、健康的类型。”
成博士指出，导致这些有害小胶质细胞亚型形成的因素，以及它们的工作机制，目前仍然知之甚少。
为了创建针对有害小胶质细胞的更具针对性的药物，成博士和他的实验室提出了以下问题：
- 哪些分子差异将有害小胶质细胞与其正常、有益的对立面区分开来？
- 现有的哪些药物可以专门针对这些差异，以阻止或逆转有害小胶质细胞的形成？
- 如果识别出多种有前景的药物，哪一种显示出最大的潜力？是否有证据表明这些药物在人体中可能有效？
回答这些问题需要各种类型的数据。为了高效地结合和分析大量数据集进行计算评估，成博士组建了一个团队，采用全面的“基于网络的方法”。
该团队与IBM、韦尔康奈尔医学中心、凯斯西储大学、克利夫兰诊所卢·鲁沃脑健康中心以及内华达大学拉斯维加斯分校的专家合作，帮助解释他们的数据。
在首席作者徐洁琳（Jielin Xu）博士的指导下，该团队开发了一个算法来合并和分析：
- 来自70多万个受阿尔茨海默病影响的个体细胞的RNA测序数据集，这帮助确定基于基因活动的有害小胶质细胞的独特特征。
- 来自18个公开可用数据集的蛋白质-蛋白质相互作用数据，预测与有害小胶质细胞特有的蛋白质如何影响细胞功能。
- 化学和药物数据库，以发现哪些FDA批准的药物可能干扰与有害小胶质细胞活动相关的疾病特异性蛋白质相互作用。
- 来自数百万受保患者的现实世界数据，以评估是否有任何识别出的药物与阿尔茨海默病诊断率降低相关。
“我们的研究提供了一个强大的深度生成模型，用于识别可以重新利用的药物，基于多种阿尔茨海默病发现，方法也可以应用于其他疾病，”成博士评论道。
团队的分析确定了三种不同的有害小胶质细胞亚型，这些亚型促进了疾病的进展，每种亚型都有其自己的基因特征，驱动与阿尔茨海默病相关的独特行为。例如，某种亚型引发有害的神经炎症，而另一种则促进与阿尔茨海默病相关的聚合蛋白（如tau）的形成。
每个亚型表现出独特的基因特征，导致其从保护性角色向有害角色转变。对这些有害小胶质细胞及其基因特征的进一步研究可能揭示额外的药物靶点，并改善阿尔茨海默病的治疗选择。
研究结果表明，几种FDA批准的药物可能已经可以用于抑制小胶质细胞的有害转变。按照徐博士的说法，针对阿尔茨海默病重新利用这些药物提供了一种比开发全新药物更安全、更快速的替代方案。
研究还发现，服用潜在可再利用药物（即用于治疗轻至中度疼痛的非甾体抗炎药物酮咯酸）的患者，其阿尔茨海默病的诊断率低于未使用该药物的患者。实验验证显示，酮咯酸阻断了从阿尔茨海默病患者衍生的小胶质细胞中的一型干扰素（IFN）信号传导，这是一个免疫反应过程。研究团队计划开展进一步的实验和临床研究，以评估酮咯酸对阿尔茨海默病的影响。
成博士强调，尽管他们的分析主要集中在阿尔茨海默病上，但他们发现的结果可能扩展到各类其他神经退行性疾病和与年龄相关的复杂疾病。
“在过去，这些发现中的每一个都需要一个广泛的独立研究项目，”成博士指出。“我们的先进计算技术使得在一项研究中实现生物、化学和与患者相关的突破成为可能。这些基于人工智能（AI）的网络分析代表了生物医学研究的未来。”
这项研究得到了国家老龄化研究所（NIA）的资助。
