增加体内一种称为内源性大麻素的天然化学物质的量可能有助于抵消阿片类药物（如吗啡和羟考酮）的成瘾特性，同时仍然使这些药物有效管理疼痛，这表明威尔康奈尔医学院与纽约长老会青年心理健康中心的研究人员合作进行的一项新研究。内源性大麻素与分布在全身的内源性大麻素受体相互作用，影响包括学习、记忆、情感、睡眠、免疫反应和食欲等各种功能。
威尔康奈尔医学院科学家的研究与纽约长老会青年心理健康中心的合作表明，提高体内天然化学物质内源性大麻素的水平可能有助于减少阿片类药物（如吗啡和羟考酮）的成瘾倾向，同时仍然保留这些药物提供的止痛效果。内源性大麻素与分布在全身的内源性大麻素受体连接，监管许多功能，包括学习、记忆、情感调节、睡眠、免疫系统反应和食欲。
阿片类药物通常用于疼痛管理，但不仅仅因为其止痛特性而可能导致成瘾，同时也因为它们引发了欣快感。此项于11月29日在《科学进展》上发布的前临床研究，可能为新型治疗方法铺平了道路，这种方法可以与阿片类药物共同使用，从而可能减弱它们的回报效应。
根据美国疾病控制与预防中心，2023年，阿片类药物误用与超过80,000例死亡相关，助长了一场国家危机。尽管许多过量与非法获得的物质有关，但这并不是全部。威尔康奈尔医学院精神病学系主任、新约克长老会/威尔康奈尔医学院心理科主任Francis Lee博士解释说：“手术后使用阿片类药物进行疼痛管理的患者面临着不断依赖这些药物的风险。”
共同首席作者、威尔康奈尔医学院儿科神经科学研究的兼职教授Anjali Rajadhyaksha博士，以及在研究期间担任主笔、现任卡茨医学院助理教授的Arlene Martinez-Rivera博士在这项研究中发挥了关键作用。
不同的视角
研究团队最初并未专注于阿片类药物。Lee博士正在探索内源性大麻素在调节恐惧和焦虑方面的角色，而Rajadhyaksha博士则在研究小鼠模型中的可卡因成瘾。他们在发现文献中暗示阿片系统与内源性大麻素系统复杂网络之间可能存在相互作用后，联手合作。
阿片类药物和内源性大麻素都刺激大脑的奖赏系统释放多巴胺，类似的大麻素（如四氢大麻酚（THC））也产生类似的欣快效果。然而，尽管它们在大麻素受体上发挥作用，阿片类药物却作用于不同的受体。
有趣的是，他们的结果挑战了普遍认为结合内源性大麻素和阿片类药物会加剧成瘾行为的观点。“考虑到我们两人都没有深入从事阿片类药物研究，我们偶然发现一个有趣的想法，即一个系统可能实际上会抑制另一个的奖励效应，”Lee博士指出，他还担任威尔康奈尔医学院Feil家庭大脑与思维研究所的神经科学教授。
奖励系统的惊人相互作用
基于这一假设，Martinez-Rivera博士开始实验性地提高小鼠中两种主要内源性大麻素的水平——油醇（AEA）和2-AG。“在测试AEA时，我们遇到了许多初期挫折，几乎决定放弃该项目，”她承认道。“然而，在将焦点转向2-AG后，我们开始看到有希望的结果。”通过提高2-AG的水平，该研究能够减少阿片类药物的奖励效应，有效降低与阿片类药物成瘾相关的行为，同时仍然在小鼠模型中提供疼痛缓解。
研究人员利用了一种名为JZL184的化合物，该化合物抑制2-AG的分解，从而提高其在大脑中的水平。他们的评估表明，接受少量JZL184的小鼠在给药前显示出减少的成瘾行为。
此外，在疼痛评估中，接受JZL184的小鼠显示出来自吗啡和羟考酮的明显疼痛缓解效果。“这表明，内源性大麻素和阿片类药物可能在响应止痛的大脑和脊髓区域并不协作，”Rajadhyaksha博士解释道。“相反，它们的相互作用似乎发生在与减少奖励和依赖相关的大脑区域。”
后续测试表明，2-AG通过在中脑中与腹侧被盖区的CB1大麻素受体作用来实现影响，腹侧被盖区是一组对动机和奖励至关重要的神经元。提升2-AG水平还降低了多巴胺信号，这是奖励系统的重要组成部分。
“这是证明激活内源性大麻素系统可以对抗另一个奖励系统（在这种特殊情况中，就是阿片系统）的最早例子之一，”Rajadhyaksha博士评价道。
像JZL184这样的潜在药物目前正在进行临床试验，作为焦虑障碍的可能治疗方案，Lee博士对将这些药物与阿片类药物一起用于人类疼痛管理的前景感到乐观。“我们对此持谨慎态度，努力将这些发现从前临床阶段转化为可以为患者带来益处的实际应用，”Lee博士说道。
