通过检查个体和基因工程小鼠的细胞,约翰霍普金斯医学的科学家们发现了一个可能的解释,为什么患有洛伊斯-迪茨综合症(Loeys-Dietz syndrome)的人,特别容易在主动脉根部形成动脉瘤。主动脉是将血液从心脏输送到全身的主要动脉。
洛伊斯-迪茨综合症影响多个系统,包括头面部、骨骼、皮肤、胃肠道和心血管系统。动脉瘤是该综合症的严重特征,当血管宽度比正常大小至少增加50%时,就会发生动脉瘤,导致动脉内的膨胀区域,可能导致致命的破裂(撕裂)或解剖。虽然洛伊斯-迪茨综合症患者可以在多条动脉中发展出动脉瘤,但研究人员指出,主动脉根部最接近心脏的区域是最容易受到影响的。
这项研究于11月20日发表在《自然心血管研究》(Nature Cardiovascular Research)上,揭示了该病小鼠的主动脉根部的血管平滑肌细胞(位于血管壁的肌肉细胞)产生过多的必需蛋白Gata4,使它们更易于形成动脉瘤。
这些小鼠携带Tgfbr1基因的遗传改变,这是已知影响洛伊斯-迪茨综合症患者的七个基因之一。据约翰霍普金斯大学医学院的著名研究人员哈尔·迪茨三世(Hal Dietz III)表示,TGFBR1突变的存在早前已在患有此疾病的个体中记录下,为这些发现与洛伊斯-迪茨综合症患者的相关性提供了“信心”。
约翰霍普金斯大学医学院遗传医学助理教授埃莲娜·麦克法兰(Elena MacFarlane)表示,解决洛伊斯-迪茨综合症患者主动脉动脉瘤的风险因素一直是这项研究的关键焦点。
麦克法兰解释道:“对于许多患者来说,主动脉根是一个警示信号,是第一个扩张的区域,表明血管正在失去其结构完整性。理解为什么它变得脆弱,可能会增强我们对洛伊斯-迪茨综合症进展的理解,以及我们如何可能通过适当的治疗来减缓或预防它。”
洛伊斯-迪茨综合症于2005年首次被研究人员巴特·洛伊斯(Bart Loeys, M.D., Ph.D.)和哈尔·迪茨(Hal Dietz)认识到,他们还领导了关于马凡综合症(Marfan syndrome)的研究,这是一个类似的遗传疾病。已故的维克托·麦克库斯克(Victor McKusick, M.D.)系统地描述了马凡综合症的特征,他被认为是人类遗传学领域的先驱。
根据洛伊斯和迪茨的报告,洛伊斯-迪茨综合症估计每50,000人中大约有1人受到影响。用于治疗这一综合症的一类药物包括血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs),这类药物通常开用于高血压。研究表明,这些药物能够抑制小鼠模型和马凡综合症患者体内动脉瘤的发展,可能降低血管破裂、过早死亡或需要外科干预的风险。
迪茨表示:“这些新发现可能帮助我们更好地理解为什么洛伊斯-迪茨综合症患者的主动脉根易于扩张。” “我们的研究最终可能会导致改善该病及其他血管结缔组织疾病的治疗策略。”
这项研究始于艾米莉·布拉梅尔(Emily Bramel, Ph.D.)的研究,她目前是波士顿布罗德研究所的博士后,研究了基因工程的小鼠,这些小鼠表现出洛伊斯-迪茨综合症的特征,包括主动脉根动脉瘤。在约翰霍普金斯大学读研究生期间,她在麦克法兰的实验室工作,将她的小鼠模型数据与来自洛伊斯-迪茨综合症患者的主动脉细胞信息进行比较,这些数据是由斯坦福大学的心脏外科医生阿尔伯特·佩德罗萨(Albert Pedroza, M.D., Ph.D.)和迈克尔·菲什贝因(Michael Fischbein, M.D., Ph.D.)提供的。
这一比较得以实现是由于约翰霍普金斯大学计算科学家基尔维维·斯坦-奥布赖恩(Genevieve Stein-O’Brien, Ph.D., M.H.S.)开发的一种工具,它分析了不同组织和物种间的基因表达。
麦克法兰表示:“我们发现,在洛伊斯-迪茨综合症的小鼠和人类的主动脉根中,Gata4表达水平较高的细胞数量较多,这引发了是否这会导致他们更易形成动脉瘤的问题。”
麦克法兰指出,携带Tgfbr1突变的平滑肌细胞似乎无法有效分解过量的Gata4蛋白,导致其在细胞内积累。尽管Gata4对许多身体功能至关重要,但研究人员警告过量的Gata4可能有害,因为这会导致血管紧张素II受体的水平升高——这个受体是ARBs的靶点。
由于Gata4在身体各种系统的发展中扮演着关键角色,麦克法兰认为直接用药物操纵该蛋白将是不安全的。然而,研究人员的目标是揭示导致洛伊斯-迪茨综合症的突变为何会导致Gata4积累。
麦克法兰声明:“如果我们能够辨别导致Gata4过量的原因,那么这个过程可能成为潜在的药物靶点。” “我们只需要更深入地理解它是如何运作的。”
除了布拉梅尔、麦克法兰、迪茨、斯坦-奥布赖恩、佩德罗萨和菲什贝因之外,参与这项研究的团队还包括约翰霍普金斯大学的科学家温迪·埃斯皮诺萨·卡梅霍(Wendy Espinoza Camejo)、泰勒·克里默(Tyler Creamer)、莉达·雷斯特雷波(Leda Restrepo)、穆兹纳·萨基布(Muzna Saqib)、鲁斯塔姆·巴吉尔扎德(Rustam Bagirzadeh)、安东尼·曾(Anthony Zeng)和雅各布·米切尔(Jacob Mitchell)。
这项研究得到了国家卫生研究院(National Institutes of Health)的资金支持(S10OD023548, R01HL147947, F31HL163924)、马凡基金会(Marfan Foundation)、洛伊斯-迪茨综合症基金会(Loeys-Dietz Syndrome Foundation)和约翰霍普金斯大学主动脉疾病布罗科利中心(Johns Hopkins Broccoli Center for Aortic Diseases)的支持。