新的研究揭示，胶质母细胞瘤拥有自身的内部时钟，使其日常周期与宿主的周期一致，以优化生长。这意味着这些脑肿瘤会对宿主每天的类固醇激素波动作出反应，例如皮质醇。
人类体内的每个细胞都有一个内部时钟，接收来自大脑主时钟的信号。这种被称为同步的生物机制，使中央时钟能在全身组织中组织日常节律，确保每个细胞和组织都能认同相同的日间时间。
这种时间意识帮助我们的身体管理重要功能，例如睡眠模式、饮食时间和体温调节，以及其他基本任务。
然而，一个危险的对手也在跟踪时间。
胶质母细胞瘤是一种尤其侵袭性且无法治愈的脑癌，被认为是成人中最常见的恶性脑肿瘤。华盛顿大学圣路易斯分校的最新研究强调，胶质母细胞瘤具有自身的内部时钟，与宿主的节律同步，以利用宿主的日常周期。这种同步使肿瘤能够根据宿主的日常激素释放（如皮质醇）蓬勃发展。
研究人员发现，打断昼夜节律信号显著抑制了胶质母细胞瘤的生长和疾病的进展。根据他们在《癌细胞》上于12月12日发表的研究，这在实验室细胞培养和活肿瘤动物中都得到了观察。
“胶质母细胞瘤会对由宿主相同的中央时钟释放的激素作出反应，这个时钟调节着身体的日常节律，”该研究的高级作者、维克托·汉堡杰出教授和艺术与科学生物学教授埃里克·D·赫尔佐格（Erik D. Herzog）博士解释道。“通过阻碍糖皮质激素信号的日常激增，我们能够使肿瘤的节律与其宿主不同步，从而显著减缓带肿瘤的老鼠的疾病进展。”
“我们之前的研究确定了一种模式，”该研究的第一作者玛丽亚·F·冈萨雷斯-阿蓬特（Maria F. Gonzalez-Aponte）博士指出。“从临床数据到患者衍生的细胞以及胶质母细胞瘤的鼠模型，化疗在正常醒来时间对齐时总是证明最有效。这使我们推测这些肿瘤能够感知外部的时间。”
“这项研究进一步说明将研究置于现实生物学背景中对于改善癌症治疗至关重要。并不需要开发新药；我可以仅仅通过将治疗与昼夜节律时间同步来延长生存时间，”华盛顿大学医学院儿科和神经科学教授、该研究的共同作者约书亚·B·鲁宾（Joshua B. Rubin） 医学博士表示。
这些发现的含义非常重大，尤其是关于肿瘤对一种叫做地塞米松（DEX）的药物的反应，地塞米松是一种合成类固醇，常被开给胶质母细胞瘤患者，以缓解手术和放射治疗后的脑部肿胀。研究表明，在早晨给予DEX会促进小鼠肿瘤的生长，而在晚上给予则会抑制生长。
“多年来，使用DEX治疗胶质母细胞瘤一直存在争议，研究表明既有促进生长效果也有抑制生长效果，”冈萨雷斯-阿蓬特透露。“认识到胶质母细胞瘤具有日常节律使我们调查DEX给药时间是否能阐明这些相互矛盾的发现，结果似乎的确能做到这一点。”
“脑肿瘤与昼夜节律之间的关系可能是优化治疗策略的一个可行目标，”赫尔佐格指出。
重新安排时钟
每天，个体醒来的前一刻，大脑会向肾上腺发出信号，释放称为糖皮质激素的类固醇激素，以响应光线和其他环境指示。这些激素有助于我们所熟知的战斗或逃跑反应，但它们同样监控多种至关重要的生物功能，包括新陈代谢和免疫反应。
“在正常情况下，糖皮质激素水平在醒来的前夕会激增，”冈萨雷斯-阿蓬特解释道。她和赫尔佐格提出，胶质母细胞瘤利用这种可靠的糖皮质激素日常释放，将其时钟与宿主的时钟同步。
为了测试他们的假设，冈萨雷斯-阿蓬特试图通过重置宿主的日常节律来干扰肿瘤的时间。
她把带肿瘤的小鼠放在能够使用计时器交替亮灯和黑暗的笼子里。通过改变灯光的时间，她鼓励小鼠采用相反的时间表，并通过观察它们在跑轮上的活动水平来验证这一点。
“小鼠倾向于在夜间比白天更加活跃，”冈萨雷斯-阿蓬特指出。“通过翻转它们的光明和黑暗时间表，这就类似于从圣路易斯飞往印度。我们迫使它们重新建立同步。”
随着小鼠适应其改变的时间表，研究人员监测它们大脑中的癌细胞是否有任何变化。他们采用一种创新的方法对自由移动小鼠肿瘤中的时钟基因表达进行成像，每分钟收集数据，连续几天。他们发现两个时钟基因Bmal1和Per2的表达调节其周期，以匹配小鼠的新时间表。
“我们发现Bmal1和Per2的时间表与小鼠的运动同步调整，”冈萨雷斯-阿蓬特表示。“癌细胞正在重新同步它们的日常节律，就像小鼠调整它们的活动模式一样。”
此外，即使在没有任何外部时间提示的情况下，小鼠也遵循自己的昼夜节律，但肿瘤仍然与其宿主保持同步。
不仅仅是一个唤醒信号
糖皮质激素仅仅是一种已知的昼夜信号，能调节全身的细胞时钟。它们在癌症治疗中尤其重要，因为这些类固醇激素的合成版本有时以高剂量给药，以缓解癌症患者在手术和治疗后的症状。
DEX就是这种合成糖皮质激素的一个例子，常常与化疗一起给予，以控制手术和放射后可能发生的脑肿胀。尽管它的使用很普遍，但关于DEX有效性的结果相互矛盾。一些研究表明它抑制肿瘤生长，而其他则提示它可能会促进胶质母细胞瘤细胞的增殖。
冈萨雷斯-阿蓬特和赫尔佐格怀疑，如果胶质母细胞瘤确实具有一致的昼夜节律，那么它对DEX的反应可能会根据给药时间而有所不同。
在他们的额外实验中，他们发现糖皮质激素对胶质母细胞瘤细胞生长的影响取决于白天的时间。在胶质母细胞瘤小鼠中，当早晨给药DEX时，肿瘤显著大于晚上或对照组的剂量。
根据冈萨雷斯-阿蓬特的说法，这些在小鼠中观察到的发现强调了在临床环境中谨慎考虑使用像DEX这样的糖皮质激素的必要性。进一步的研究对于确定DEX给药的最佳时间至关重要，以管理脑肿胀而不刺激肿瘤生长。
“随着我们对这种脑肿瘤的认识不断深入——它是如何生长的，它与其他脑细胞的相互作用，以及它对治疗的反应——至关重要的是要认识到时间扮演着重要角色，”冈萨雷斯-阿蓬特强调。
来自一个公开可用的癌症数据库的数据也表明，当胶质母细胞瘤患者的肿瘤显示较低的糖皮质激素受体水平时，他们的生存期似乎延长了60%。这一观察使研究人员致力于避免在早晨进行DEX治疗的临床试验。
“为了有效地探索在各种癌症中开展时钟疗法的潜力，我们需要考虑每日节律是如何在特定组织内发展和同步的，”赫尔佐格表示。
“理解昼夜节律对特定细胞和组织上下文中肿瘤生物学的影响非常重要，”赫尔佐格总结道。“我们相信，这种方法有可能通过根据个体的昼夜节律确定最佳治疗时间从而实现个性化患者护理。”
