糖尿病患者可能会遇到一种严重的疾病，称为糖尿病性心肌病。这种疾病是逐渐发展的，不能仅归因于高血压或其他心脏病。它通常被忽视，是糖尿病患者死亡的主要原因之一，影响1型和2型糖尿病患者。目前，尚无针对该病症的特定药物治疗或批准的临床指南。
最近发表在《药理研究》杂志上的一项研究强调了开发新治疗策略以针对糖尿病性心肌病的可能靶点。研究表明，刺激一种称为PPARβ/δ的蛋白，其在几乎所有体细胞中都存在，尤其在代谢活跃的器官如骨骼肌、心脏、肝脏和脂肪组织中尤为普遍，可能对该病症产生积极效果。
来自巴塞罗那大学药学院的Manuel Vázquez-Carrera和Xavier Palomer，以及来自巴萨大学生物医学研究所（IBUB）和圣胡安德德乌研究所（IRSJD）的同事们，作为生物医学研究网络（CIBER）糖尿病及相关代谢疾病（CIBERDEM）中心的一部分，主导了该项研究。
其他参与该研究的人员包括来自巴萨大学医学与健康科学学院的Fátima Crispi、BCNatal（IRSJD和临床医院 – IDIBAPS）和稀有疾病生物医学研究网络（CIBERER）；来自坎塔布里亚大学和马尔基斯·德·瓦尔德西拉大学医院的Francisco Nistal及CIBERCV；以及瑞士洛桑大学的Walter Wahli等专家。
关键蛋白在心脏病中的角色
代谢失调、炎症、异常组织生长（纤维化）和通过细胞凋亡导致的心脏细胞死亡都促成了糖尿病性心肌病的发生。研究表明，激活PPARβ/δ受体可能有助于减轻实验动物模型和经历高糖水平的人类心脏细胞中的炎症和纤维化过程。
在过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）中，PPARβ/δ是心脏中最普遍的。但是，Vázquez-Carrera解释说：“它维持的能量储备仅足以支持心脏功能大约十秒钟，严重依赖于来自脂肪酸氧化的持续能量供应（70%），在较小程度上依赖于通过血流提供的其他底物如葡萄糖或乳酸。”
“许多受PPARβ/δ调控的基因对脂质和葡萄糖代谢是至关重要的。这个蛋白与具有炎症成分的代谢疾病相关，如由肥胖或糖尿病引起的胰岛素抵抗，血液中的异常脂肪水平和代谢性脂肪肝病（MASLD）。”Vázquez-Carrera指出。
“这些病症大多与PPARβ/δ转录活性的降低相关，导致有建议认为增强其活性可能对治疗有益。该蛋白活性的减少还与各种心脏疾病相关。”Vázquez-Carrera补充道。“此外，它在管理炎症和组织重组方面具有重要作用。”
炎症、纤维化与糖尿病性心肌病
在糖尿病或肥胖的情况下，心脏的胰岛素抵抗迫使其主要依赖脂肪酸的分解来获取能量。这导致心脏组织中的脂质积聚，产生的毒性使心肌需要吸取更多氧气。高血糖和脂毒性通过激活促炎和促纤维化转录因子，如NF-кB和AP-1，引发心脏的炎症和纤维化。一旦被激活，这些因子会启动心脏重塑过程，增加心脏硬度并影响其收缩后的放松。
NF-кB和AP-1的联合激活以及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）活性会导致心肌细胞的死亡，进一步加剧糖尿病性心肌病中的收缩问题。Xavier Palomer教授强调， “这些相互关联的过程可以导致心脏重塑、收缩能力下降、左心室肥厚，最终导致心力衰竭。”
PPARβ/δ在糖尿病性心肌病中的机制
早前认为，在心脏中激活PPARβ/δ可能有助于防止糖尿病和肥胖期间的代谢失衡。此举可能在防止心力衰竭方面发挥关键作用，而心力衰竭的特点是心脏无法有效地向全身泵送血液。
研究结果表明，PPARβ/δ蛋白在糖尿病性心肌病中的有益特性源于其抑制MAPK通路的能力，如在人心脏细胞培养实验中所示。
众所周知，氧化应激、高血糖和脂毒性会加剧糖尿病性心肌病期间心细胞中的炎症、纤维化和凋亡，这些过程通过激活MAPK，同时影响心脏病后的组织重塑。
Vázquez-Carrera表示，“抑制这些MAPK不仅可以帮助减少心脏的炎症和纤维化，也可以在各种病理条件下帮助减少其它器官和组织，如肝脏、肺、肾脏，甚至骨骼肌中的炎症。”
探索新的治疗途径
2024年8月，美国食品药品管理局（FDA）批准了一种名为seladelpar的新型选择性PPARβ/δ激动剂，用于治疗原发性胆汁性胆管炎，这是一种影响胆管的罕见慢性疾病，可能导致严重的肝脏损伤。截至2月，其在欧盟的营销授权申请正在审查中。
“考虑到全球健康形势，合理地预期制药公司将越来越热衷于研发此类药物治疗糖尿病性心肌病。”研究人员总结道。
