免疫检查点阻断剂（ICBs）已经改变了许多晚期癌症的治疗格局。然而，由于癌细胞发展出耐药性，使得肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）对抗肿瘤细胞的能力受到限制，因此其疗效已经趋于平稳。因此，癌症专家的一个关键目标是寻找克服这种耐药性的方法，重新激活TILs，以增强其抗肿瘤能力。然而，任何干预措施都必须考虑癌症微环境所带来的独特挑战，由于肿瘤的快速生长和异常的血管形成，癌症微环境通常缺乏氧气。
一项近期发表在《自然通讯》上的研究首次揭示了HIF1α在T细胞中对于低氧环境下产生干扰素伽马（IFN-γ）的重要性。IFN-γ是一种对于激活T细胞摧毁肿瘤至关重要的细胞因子。研究人员还发现在缺氧环境中，产生IFN-γ需要代谢过程糖酵解，这一过程是在氧气稀缺时在人类细胞中产生能量的。
“有趣的是，在被称为常氧的正常氧气水平下，T细胞中IFN-γ和糖酵解的诱导并不是由糖酵解的主要调节因子HIF1α调控的，而是由其普遍接受的下游靶点LDHa调控的，这一点之前的研究已经报道过。”UAB放射肿瘤学系教授Shi解释道。“然而，HIF1α如何在低氧条件下对T细胞中的IFN-γ产生和糖酵解产生影响仍然不清楚。”
UAB的团队发现HIF1α和糖酵解对于暴露在低氧水平下的T细胞中的IFN-γ产生至关重要。HIF1α是HIF（缺氧诱导因子）的一个组分，对于管理细胞在缺氧情况下的反应至关重要。
Shi及其同事使用基因小鼠模型、带有13C标记的葡萄糖代谢追踪技术以及Seahorse分析仪，结合药理学方法，证明了HIF1α在低氧环境中的重要作用。
在缺氧条件下的人的T细胞和小鼠T细胞中，HIF1α的缺失限制了T细胞代谢从分解物质以获取能量转变为合成物质的过程，包括厌氧糖酵解。这一缺失也抑制了IFN-γ的产生。此外，在缺氧条件下阻断T细胞中的糖酵解也会阻碍IFN-γ的产生。另一方面，通过去除一个负调节因子来增加HIF1α的稳定性，能够在缺氧条件下提升IFN-γ水平。
关于癌症防御的研究表明，在实验室环境中，缺乏HIF1α的缺氧T细胞在杀死癌细胞方面效果较差。在活小鼠中，缺乏HIF1α的T细胞对ICB治疗没有反应。
研究人员接着找到了一种对抗ICB治疗耐药性的方法。通过探索HIF1α缺失的具体功能，他们揭示缺乏HIF1α显著降低了缺氧T细胞的糖酵解活性，导致细胞内乙酰辅酶A的低水平以及激活诱导细胞死亡（AICD）的减少。通过向培养基中添加醋酸盐来补充细胞内乙酰辅酶A，恢复了AICD，并在缺乏HIF1α的缺氧T细胞中提高了IFN-γ的产生。
Shi及其团队在活小鼠中显示，醋酸盐补充是克服携带肿瘤的缺失HIF1αT细胞的ICB耐药性的一种有效方法。当这些小鼠接受醋酸盐和联合ICB治疗时，他们的治疗反应显著改善，肿瘤生长抑制明显，肿瘤重量降低。
“TILs和肿瘤细胞利用类似的代谢途径，并生存于特征为低氧和营养有限的挑战性肿瘤微环境中，导致激烈的代谢竞争，”Shi说。“成功地将这种代谢斗争引导向有利于TILs的方向是至关重要的，我们的发现表明，醋酸盐补充恢复了缺乏HIF1α的TILs中的IFN-γ产生，有效克服了ICB的耐药性。”
“我们的研究及早期研究强烈表明，T细胞中HIF1α功能障碍是它们对ICB治疗（如抗CTLA-4和抗PD-1/L1）耐药的重要内在机制。”Shi指出。
这项名为“HIF1α调控的糖酵解促进缺氧T细胞中的激活诱导细胞死亡和IFN-γ诱导”的研究的共同作者包括来自UAB放射肿瘤学系的Hongxing Shen、Oluwagbemiga A. Ojo、Haitao Ding、Chuan Xing、Abdelrahman Yassin、Vivian Y. Shi、Zach Lewis、Ewa Podgorska和James A. Bonner，以及来自阿拉斯加大学费尔班克斯分校的Logan J. Mullen、UAB药理与毒理学系的M. Iqbal Hossain、Shaida A. Andrabi和密歇根大学安阿堡分校的Maciek R. Antoniewicz。
这项研究的支持由UAB提供；UAB的O’Neal综合癌症中心；国立卫生研究院（NIH）赠款CA230475-01A1、CA25972101A1、CA279849-01A1；V基金会学者奖V2018-023；美国国防部国会指导医疗研究项目拨款ME210108；以及癌症研究所的CLIP奖项CRI4342。
UAB放射肿瘤学和药理与毒理学是马尔尼克·E·赫尔辛克医学院的项目。Shi是O’Neal综合癌症中心的研究员，并获得了Koikos-Petelos-Jones-Bragg ROAR癌症研究教授职位。
