通过利用斑马鱼表现出的“放弃”倾向以及新的脑成像技术和独特的虚拟现实设置，研究团队确定了氯胺酮在斑马鱼大脑中的作用。值得注意的是，氯胺酮的靶向是支持细胞，即星形胶质细胞，而非神经元本身。
长久以来使用的麻醉剂氯胺酮有潜力彻底改变严重抑郁症的治疗；然而，对其具体机制仍存在很多不确定性，尤其是它如何与脑细胞及其电路相互作用。
在寻找答案的过程中，科学家们寻找到了一个意想不到的来源：斑马鱼的微小幼虫。
这些小而透明的鱼在经历抑郁时可能表现不同于人类，但它们确实表现出类似于“放弃”的行为：当面临障碍时，它们会停止游泳，显示出沮丧的情绪——这是研究人员用来探讨动物抑郁的被动反应。
通过利用这一行为特征、可视化斑马鱼大脑的能力以及专门的虚拟现实设备，由HHMI的贾内利亚研究中心、哈佛大学和约翰霍普金斯大学的研究团队发现，氯胺酮作用于斑马鱼大脑中的星形胶质细胞，而不是神经元。
贾内利亚科学家的早期研究表明，星形胶质细胞充当一个信号器，当鱼知道自己没有进展时，它们的游泳强度会增加，星形胶质细胞的活动也会相应加强。一旦这种活动超过某个阈值，星形胶质细胞会向神经元发送信号，指示鱼停止游泳。
最新的研究表明，短时间接触氯胺酮通过过度刺激星形胶质细胞来干扰“放弃”行为。这种过度刺激似乎是由于氯胺酮激活了去甲肾上腺素神经元，触发了星形胶质细胞，导致星形胶质细胞信号的敏感性降低。因此，即使鱼感知不到进展，仍然继续如常游泳。
“我们的发现表明，星形胶质细胞作为一种非神经元细胞发挥关键作用，且这些抗抑郁药的主要影响可能涉及星形胶质细胞生理的改变，”贾内利亚的阿伦斯实验室与哈佛大学的恩格特实验室的联合博士生、研究主要作者之一亚历克斯·陈解释道。
研究团队的发现，还显示在小鼠中类似的星形胶质细胞激活，这可能为研究人员提供了一个更清晰的理解，帮助他们了解抗抑郁药在大脑中的作用。这可能有助于创造更安全、更有效的抑郁症治疗方案。抗抑郁药在分子层面精细的作用机制多年来一直令科学家困惑，许多研究主要集中于它们对神经元的影响。
“我们的研究表明，针对星形胶质细胞的新治疗方向可能是一个有前景的途径，”恩格特实验室的博士生、论文的共同主笔马尔克·杜奎·拉米雷斯评论道。
利用斑马鱼评估氯胺酮
该项目起始于杜奎和陈的目标，即确定斑马鱼是否可以用于测试之前已显示在人类和啮齿动物中有效的抗抑郁药。斑马鱼的体积小和透明性使得可以成像他们的整个大脑，使研究人员精确监测药物的效果。
阿伦斯实验室的先前研究证实，斑马鱼展示了被称为无效诱发被动的现象，即“放弃”行为，这一行为也在啮齿动物中被观察到。在虚拟现实环境中，研究人员保持鱼的稳定并向其展示各种视觉提示。当展示一种模拟向后移动的模式时，斑马鱼通过尾巴移动反应，仿佛在向前游。然而，当视觉呈现转变为模拟被卡住时，鱼最初挣扎，随后却屈服，变得被动并停止游泳。
在这项最新研究中，研究人员发现氯胺酮显著减少了这种放弃行为，持续时间超过一天。尽管鱼在游泳无效时仍然付出努力，但它们不那么容易屈服，并表现出更少的被动反应。
作者还研究了其他快速起效的抗抑郁药，包括某些迷幻化合物，发现其被动性减少的效果与氯胺酮类似。相反，压力诱导剂，如慢性糖皮质激素，加剧了放弃行为。
成像展示对星形胶质细胞的作用
接下来，团队集中研究该药物对鱼脑的影响。阿伦斯实验室的早期发现表明，放弃倾向与一种特定的星形胶质细胞类型，即径向星形胶质细胞有关。
使用全脑成像，研究人员发现氯胺酮提高了星形胶质细胞中的钙水平，这表明药物在给药后几分钟内显著激活了这些细胞。他们认为，尽管星形胶质细胞的短时间或快速钙峰可能激发放弃行为，但氯胺酮诱导的钙峰的持续效果可能削弱星形胶质细胞对无效信号的灵敏度，使鱼在未来类似情况下更具抵抗力。
“它变得不敏感，因为在使用氯胺酮期间被高度激活，”贾内利亚高级小组领导人、论文的资深作者米莎·阿伦斯解释道。“这类似于洗冷水澡——之后，你对寒冷的敏感性降低，但这在细胞和分子水平上发生。”
团队的发现还表明，这一机制在哺乳动物中也存在。约翰霍普金斯大学研究生、论文共同主笔埃里克·徐指出，在小鼠的“放弃”事件和给予氯胺酮时，星形胶质细胞也同样被激活。
“这一跨物种一致机制的证据增强了在人体中可能发生类似过程的可能性，”约翰霍普金斯大学的神经科学教授、论文的资深作者德怀特·伯格尔斯补充道。
这项研究表明，氯胺酮通过增强去甲肾上腺素水平来影响星形胶质细胞；然而，这一过程的精确方法及其如何进而改变神经元和星形胶质细胞的生理仍不清楚。尽管如此，这些发现强调了星形胶质细胞在抑郁症中的潜在作用，并可能为未来的研究方向提供指导。
“我们应该小心不要夸大这些结果，但它们可能为哺乳动物大脑中的某些方面提供了一个模型，”阿伦斯总结道。
