最近的一项联合研究提供了关于单胺神经递质（包括血清素、多巴胺和现在的组胺）在管理大脑功能和行为中的作用的重要见解。这是通过这些化合物与组蛋白蛋白质的结合实现的，组蛋白在我们细胞内打包DNA中是必不可少的。
来自西奈山医院和纪念斯隆凯特琳癌症中心的合作项目阐明了单胺神经递质（包括血清素、多巴胺和现在的组胺）如何通过化学结合与组蛋白蛋白质调节大脑功能和行为，组蛋白对在我们细胞中打包DNA至关重要。
研究团队探讨了组蛋白的修饰如何影响大脑功能，发现了一种控制昼夜基因表达和行为节律的新方法。研究结果于1月8日发表在《自然》期刊上，可能为与昼夜节律干扰相关的失眠、抑郁症、躁郁症和神经退行性疾病等障碍的靶向治疗提供信息。
首席作者伊恩·梅兹（Ian Maze）博士，霍华德·休斯医学研究所研究员兼西奈山医院艾克汉医学院教授表示：“我们的发现突显出大脑的内部时钟以一种以前未被认识的方式受到化学单胺神经递质的影响。这些单胺可以直接修饰组蛋白，影响大脑的昼夜基因表达模式、神经可塑性以及睡眠和清醒周期。”
化学生物学家兼共同首席作者雅尔·大卫（Yael David）博士补充道：“这一创新机制首次展示了昼夜事件如何在启动神经递质信号传递，反之亦然，通过直接修饰DNA结构显著影响神经元。我们的目标是加深对这些过程的理解，以便开发有效的治疗策略，针对与昼夜节律以及其他大脑疾病相关的障碍。”
梅兹实验室的先前研究表明，血清素和多巴胺不仅是神经递质（传递信号的化学信使），还会附着于组蛋白蛋白质，特别是H3。这种附着会影响大脑中的基因表达，从而影响神经发育和应激反应等各种生物功能和行为，当其被干扰时可能导致疾病。此外，实验室确定了转谷氨酰胺酶2（TG2）作为负责向组蛋白添加血清素和多巴胺的酶。
在他们最新的研究中，来自西奈山医院和纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员采用多学科的方法分析了TG2的生化机制。他们发现TG2调节细胞内单胺神经递质，不仅增加单胺，还能够去除或在组蛋白H3上交换一种单胺为另一种，这样不同的单胺可以以不同的方式指导基因表达。
研究第一作者郑庆飞（Qingfei Zheng）博士，他曾是大卫实验室的博士后，目前是普渡大学的教职员工，他指出：“这一概念源于对TG2与其辅因子产生的化学中间体的简单观察，揭示了一种新的动态。”
梅兹博士解释道：“这些开创性发现表明，各种大脑区域可能包含不同的单胺池，能够迅速在组蛋白上交换这些化学物质以回应外部刺激，从而直接调节基因表达。”
大卫博士补充道：“这一独特机制表明，单胺对组蛋白的其它修饰可能在动态中被控制，可能影响复杂的脑部过程。”
基于这一新的理解，研究人员假设细胞内单胺水平的变化可能允许TG2选择性地利用它们，从而导致新的组蛋白修饰。他们确定了组胺化——TG2与代谢供体组胺的相互作用——作为组蛋白的新修饰，这与H3血清素化共同在调节小鼠的昼夜节律和行为中发挥了重要作用。
梅兹博士解释道：“组胺化暗示了一种创新的机制，独立于神经传递，我们的大脑通过它管理睡眠和清醒周期——这些活动在许多障碍中常常受到干扰。”
鉴于组胺在多种生物功能和疾病中的重要作用，包括免疫调节和癌症，研究人员有兴趣进一步调查TG2介导的组蛋白单胺化的控制机制。
梅兹博士总结道：“通过阐明TG2的调节机制，我们可能会发现与单胺失调相关的疾病（如抑郁症、精神分裂症和帕金森病）的重要见解。我们的研究为对人类进行更广泛的研究奠定了基础，具有显著的治疗潜力。”
来自西奈山医院艾克汉医学院的研究共同作者包括：本杰明·维克利（Benjamin Weekley）博士；大卫·文森（David Vinson）博士；瑞安·巴斯特尔（Ryan Bastle）博士；阿尔西·拉马克里希南（Aarthi Ramakrishnan）硕士；阿什莉·坎宁安（Ashley Cunningham）博士候选人；索赫尼·达塔（Sohini Dutta）博士；詹妮弗·陈（Jennifer Chan）博士；闵晨（Min Chen）博士；萨沙·富尔顿（Sasha Fulton）博士候选人；朱塞皮纳·迪·萨尔沃（Giuseppina Di Salvo）副研究员；凌春孔（Lingchun Kong）博士；劳伦·迪尔多夫（Lauren Dierdorff）博士候选人；李申（Li Shen）博士；赵帅（Shuai Zhao，博士候选人，清华大学）；罗伯特·汤普森（Robert Thompson）博士（普林斯顿大学）；斯蒂芬妮·斯特兰斯基（Stephanie Stransky）博士（爱因斯坦医学院）；南张（Nan Zhang）博士（俄亥俄州立大学）；吴静华（Jinghua Wu）博士（普渡大学）；王海峰（Haifeng Wang）博士（清华大学）；张百超（Baichao Zhang）博士（清华大学）；劳伦·沃斯塔尔（Lauren Vostal）（纪念斯隆凯特琳癌症中心）；阿基尔·乌帕德（Akhil Upad）（纪念斯隆凯特琳癌症中心）；亨里克·莫利纳（Henrik Molina）博士（洛克菲勒大学）；西蒙·西多利（Simone Sidoli）博士（爱因斯坦医学院）；汤姆·穆尔（Tom Muir）博士（普林斯顿大学）；海涛·李（Haitao Li）博士（清华大学）；
