大量个体受到抑郁症的影响。标准抗抑郁药物的长期使用往往会导致不必要的副作用，凸显出迫切需要能够快速发挥作用且负面影响较少的新疗法。东京理科大学的研究人员以前在动物研究中已证明了δ阿片受体激动剂的类抗抑郁特性。他们最新的发现阐明了这些效应背后的分子和细胞机制，为未来的治疗发展铺平了道路。
与焦虑和抑郁相关的疾病在全球范围内的流行率正在上升。虽然有多种治疗方法可供选择，但目前的药物存在如起效缓慢和不良的长期副作用等局限性。这种情况强调了对既能快速起效，又不太可能产生不良反应的创新治疗选择的迫切需求。
δ阿片受体（DOP）在情绪调节中发挥着重要作用，使其成为治疗干预的一个重要靶点。研究表明，选择性DOP激动剂（如SNC80和KNT-127）在动物模型中表现出抗抑郁和抗焦虑效果。然而，这些化合物具体的分子机制尚不清楚。理解支配情绪调节和DOP功能的神经过程对于推动DOP激动剂作为有前途的治疗至关重要。
为了获得这些理解，东京理科大学的斉藤明义教授和吉冈俊典先生进行了系列实验，以确定促使KNT-127类抗抑郁效应的细胞和分子因素。在他们于2024年12月6日电子发表在《分子精神病学》上的研究中，斉藤教授表示：“通过将这项研究的新发现与我们早期的工作结合起来，我们认为DOP激动剂是通过独特的作用机制发挥效果的。这表明与现有药物相比，它们有潜力彻底改变抑郁症治疗，提高疗效和安全性。”
在早期的研究中，研究人员采用了强迫游泳实验（FST），该测试旨在引发未测试小鼠的类抑郁行为，以研究KNT-127是否具有类抗抑郁特性。他们评估了KNT-127处理的小鼠与对照组的小鼠的行为。值得注意的是，KNT-127的单次30分钟预剂量显著减少了小鼠的不动时间，表明通过DOP活化产生了类抗抑郁效应。
该研究还检查了与快速抗抑郁效应相关的雷帕霉素机械靶标（mTOR）信号通路，以确定其在KNT-127疗效中的作用。小鼠在接受KNT-127治疗前注射了雷帕霉素，作为mTOR通路的抑制剂。研究发现，雷帕霉素抵消了FST中与KNT-127相关的不动性降低，强调了KNT-127的类抗抑郁效应与mTOR信号之间的联系。
对与情绪障碍相关的脑区中mTOR信号的蛋白激活的进一步评估揭示了在内侧前额叶皮层（mPFC）、杏仁体和海马体中的独特磷酸化模式。研究揭示，类抗抑郁效应主要源自mPFC中的Akt信号，而焦虑降低与杏仁体中的ERK信号激活有关。
在小鼠抑郁模型中进一步的实验表明，针对内侧前额皮质下部（IL-PFC）的KNT-127局部注射通过PI3K和mTOR通路产生了抗抑郁效果。在啮齿动物中，IL-PFC在功能上类似于人类的布罗德曼区25，与情绪调节相关。此外，KNT-127的类抗抑郁效应在各种血统、性别和年龄的动物中始终如一地得到了观察。另一个DOP激动剂SNC80也表现出抗抑郁特性，突显了DOP激动剂的广泛治疗可能性。
此外，将KNT-127应用于孤立的IL-PFC脑组织通过抑制γ-氨基丁酸（GABA）释放增强了谷氨酸能传递，这是一种重要的神经递质。这支持了DOP激动剂直接影响IL-PFC的观点。研究进一步发现，大多数DOP受体位于IL-PFC中的棕色肌肉蛋白阳性抑制神经元中，这为DOP在各个脑区的特定表达提供了新的见解，并提高了我们对其机制的理解。
斉藤教授强调了他们工作的临床意义，表示：“我们的研究结果为DOP激动剂的抗抑郁效应提供了有力的证据，可以极大地推动这些化合物的临床开发。此外，IL-PFC参与了传统抗抑郁治疗中的抵抗现象。因此，DOP激动剂可能为对现有治疗无反应的患者提供更有效的选择。”
我们希望这些见解能为那些与抑郁症斗争的人们带来有效的治疗选择。
