与胃肠道并发症相关的毁灭性儿科神经退行性疾病

这位家长的见解触发了库珀四年前的科学探索，至今仍在继续，研究位于肠道壁的约5亿个神经细胞，这些细胞是肠神经系统的一部分，以及巴滕病如何影响它们的功能。他的最新研究表明，巴滕病的两种小鼠模型中的肠神经元在肠道内恶化，反映出在大脑和脊髓中观察到的退化现象。

库珀之前的研究表明，通过酶替代疗法将缺失的酶输送到脑部的巴滕病模型（无论是小鼠还是绵羊）可以减缓细胞退化。他最近的研究发现，施用基因疗法到小鼠肠道的结果也带来了类似的保护效益。这种基因干预减轻了与肠道相关的症状，并通过防止肠神经元的恶化来延长小鼠的生命。

这些结果于1月15日在科学转化医学上发布，可能最终为巴滕病和其他表现出消化系统症状的神经退行性疾病开辟创新治疗的新途径。

“我们相信我们的鼠类研究揭示了一种新颖且非常有希望的方法，利用基因疗法有效解决胃肠道问题，”库珀说，他是该研究的共同资深作者之一。“重要的是，我们证明了胃肠道问题直接源于肠道，而不仅仅是大脑或脊髓中发生的神经退化的次生效应。”

以患者经历为驱动力的研究

巴滕病是一组遗传性神经系统疾病，儿童缺乏一种处理和再循环细胞废物的关键酶。该病也称为神经鞘内脂褐质病，以累积在细胞内的废物材料命名。这些酶的缺失导致大脑逐渐受损，最终死亡。库珀和他的团队正在研究这一过程背后的机制。

巴滕病在儿童中的确切盛行率尚不确定；然而，估计在美国约每100,000名儿童中有三名受影响。

特雷西·范霍坦有两个孩子受到这种疾病的影响。在2009年，他在德国汉堡参加一次罕见疾病会议时遇到库珀，此时他的儿子诺亚被诊断为一种巴滕病。范霍坦从芝加哥旅行超过4000英里，试图与可能帮助他5岁儿子的科学家联系，因为诺亚正在与这种极为罕见且被忽视的疾病作斗争。

他们迅速建立了联系，并开始定期交谈。2016年，诺亚在12岁生日之前不久去世；2018年12月，范霍坦的女儿莱恩也在12岁时因该病去世，他们一起悲痛不已。

作为罕见疾病研究的坚定倡导者，范霍坦邀请库珀在患者倡导活动中发言，其中一些是由诺亚的希望-为布里奇特基金会主办的，这是他在儿子诊断后成立的非营利组织。在这些会议中，库珀询问父母他们孩子的日常挣扎。

他们提到了严重的便秘问题，并建议他对此进行研究。

“库珀医生很关注，”范霍坦说道。“他之所以突出，是因为他积极主动地接触患者及其家属。无论年龄大小，他都与他们在同一水平上交流，以他们能理解的方式询问和回答问题。他不仅与父母交谈，还与兄弟姐妹和祖父母交谈，希望了解所有观点。”

受到家庭分享的启发，库珀将注意力转向了肠道的神经系统。他与费城儿童医院的儿科胃肠病学家罗伯特·O·休克罗思博士合作，同时他也是宾夕法尼亚大学的儿科及细胞和发育生物学教授。休克罗思在华盛顿大学医学院完成了他的研究生和医学教育，在那里他对肠道神经系统产生了兴趣。

研究人员发现，虽然巴滕病对大脑和脊髓的神经细胞造成严重损害，但它同样会破坏肠道内的肠神经系统中的神经元。

他们在巴滕病的小鼠模型和死于该疾病儿童的结肠组织中的研究显示，肠道中的神经细胞退化与大脑中的类似变化一致，遵循相似的过程和时间线。通常在巴滕病小鼠中发现的大约一半神经细胞会随着病情的进展而死亡，导致肠道动力问题。

主要治疗策略是引入正确版本的缺陷基因。这是通过基因疗法病毒递送的，指示细胞产生缺失的酶，从而帮助治疗附近细胞。向患有巴滕病的新生小鼠施用基因疗法有助于避免大量神经细胞在肠道中的流失，并有效解决相关的肠道问题。接受基因疗法的小鼠也比未接受治疗的小鼠生活得显著更长。

该团队已经开始将他们的发现应用于巴滕病的其他变种以及儿童相关的神经退行性疾病，例如粘多糖贮积症，这是一组因酶缺乏而影响细胞分解物质能力的罕见遗传疾病。它们的症状可能包括胃肠道困扰、认知和发展下降以及生理畸形，以及与视力、关节和骨骼结构相关的问题。

“我们的逻辑很简单：如果大脑中的神经细胞因缺乏关键酶而死，那么其他器官中的神经细胞也有很大可能会死，”库珀详细说明。“肠道中有约5亿个神经细胞，与脊髓中的神经细胞相当，因此识别这一现象至关重要，为这些情况提供了新的视角。”

休克罗思作为肠神经系统的权威，被库珀亲切地称为他研究中的“副驾驶”，指出该系统的损伤可能严重干扰肠道功能，导致呕吐、胀气、便秘、腹痛、营养不良以及肠道炎症、脓毒症和死亡的风险增加等虚弱症状。

“肠神经系统调节大多数肠道功能，”休克罗思强调道。“我们相信这项研究是首个说明影响肠神经系统的重要疾病可以通过基因疗法进行治疗的案例，至少在小鼠模型中。”

库珀和休克罗思表示，未来的研究将专注于同时对大脑和肠道应用基因疗法，他们认为这将对获得最佳结果至关重要。