扩展速度开始显著加快，每年增加超过10次。最终，当重复长度超过150 CAG时，细胞则迅速死亡，这与帕金森氏症的临床表现一致。
未来的研究方向
未来的研究将继续探讨 HTT 基因突变的影响以及其具体机制。另外，科学家们也在探索潜在的治疗手段，例如通过基因疗法干预突变或减缓 CAG 重复的扩展，进而干预疾病进程。研究团队计划对不同类型的脑细胞进行更深入的分析，期望能找到更有效的治疗方案来抵御亨廷顿病的进展。
扩展的速度迅速加快。
情况加剧，因为CAG重复的数量在短短几年内迅速增加到150。随后，神经元最终在几个月后屈服。这表明，神经元在其存在的95%以上的时间里都有一个无害的HTT基因。此外，由于不同细胞中的CAG重复部分在不同的时间间隔内超过了这一毒性阈值，因此这些细胞的整体损失在大约20年前开始逐渐发生，并在症状开始后加速。
“虽然在我们开始这项研究时，关于亨廷顿舞蹈症已经有相当数量的知识，但我们对整体的理解仍然存在空白和不一致之处，”汉德萨克评论道。“我们成功地描绘了该疾病在个体神经元内多年来发展的整个过程，这为我们提供了许多潜在的治疗干预时间框架。”
对亨廷顿舞蹈症患者捐献的脑组织进行检查对这项研究至关重要。“我们对选择这样一项艰难决定的家庭表示最深切的感谢，”贝雷塔指出。“如果没有众多脑捐献者的无私奉献，这项研究将无法进行，他们的贡献将留给后人，并利于许多人。”
潜在的治疗方法
麦卡罗尔领导的团队提出，与其关注HTT蛋白，一个可能更有效的治疗策略可能涉及减缓或停止DNA重复的扩展，这可能有助于推迟甚至避免疾病的发生。
之前的亨廷顿遗传研究，包括马萨诸塞州总医院的范妮莎·惠勒和里卡多·穆罗·平托的工作，提出了减缓这一扩展的可能方法。这些研究揭示，某些负责维持和修复DNA的细胞蛋白可能会无意中损害DNA重复片段的稳定性。例如，MSH3蛋白通常帮助细胞监测其DNA中的潜在突变，但多余的CAG所产生的DNA环可能误导该蛋白扩大CAG重复。一组国际遗传学家发现，这些DNA修复蛋白编码基因中的常见遗传变异可能加速或延缓亨廷顿患者症状的出现——麦卡罗尔表示，这些见解直接指导了他的团队设计测量个体细胞CAG重复的技术。他进一步阐述，旨在减缓特定DNA维持过程的分子疗法可能有助于减少DNA重复扩展，因为它们可以让其他更可靠的DNA修复机制处理这些环。
目前，研究人员专注于了解长于150 CAG的DNA重复片段如何导致神经元功能障碍和死亡，以及为什么一些神经元类型的重复扩展比其他神经元类型更显著。他们还采用类似的方法，将单细胞RNA测序与DNA重复特征分析结合起来，探索DNA重复扩展与各种其他基因疾病中细胞变化之间的关系，这些疾病特点是DNA重复并具有晚发症状。超过50种人类脑部疾病，如脆性X综合症和肌强直性营养不良，是由不同基因中DNA重复的扩展引起的。
“要实现能够减缓DNA重复扩展的治疗，需要许多人付出巨大的科学努力，”麦卡罗尔表示。“然而，我们乐观地认为，将其视为主要驱动机制会导致有针对性的研究和新的治疗选择。”
资金 本研究由CHDI基金会、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所遗传学系、哈佛医学院路德维希神经退行性疾病种子资助计划及国家人类基因组研究所（美国国立卫生研究院的一部分）资助。
