科学家们利用深度学习创造了新的蛋白质，这些蛋白质能够与其他小分子如激素或药物的复合物相互作用。这一创新为与生物医学相关的分子相互作用的计算设计开辟了一系列机会。
在2023年，由Bruno Correia领导的联合工程学院和生命科学学院的蛋白质设计与免疫工程实验室（LPDI）研究人员在Nature上发表了一篇关于为靶向疗法设计新型蛋白质的深度学习系统的论文。该工具名为MaSIF，能够快速分析数百万种蛋白质，以识别基于其化学和几何表面特征的生物分子之间的理想相互作用。这一能力使科学家能够工程化独特的蛋白质-蛋白质相互作用，这对于细胞调节和治疗策略至关重要。
快进一年半，团队在这项技术上取得了显著进展，再次在Nature上报道。他们成功利用MaSIF创建了新型蛋白质结合剂，这些结合剂与含有小分子的已知蛋白质复合物相互作用，如治疗药物或激素。这些结合的小分子可以引起蛋白质-药物复合物表面特征（‘新表面’）的轻微改变，作为精确调节细胞功能（如DNA转录或蛋白质分解）的“开”或“关”开关。
“我们的目标是创造一种情境，让小分子促使两个蛋白质接触。虽然一些方法优先搜索这类小分子，但我们的方法是构思一种新蛋白，它能够附着在特定的蛋白质-药物复合物上，”LPDI科学家兼共同第一作者Anthony Marchand解释道。
有趣的是，研究人员展示了MaSIF能够有效地将仅在蛋白质上训练的蛋白质表面表示（“指纹”）应用于由蛋白质-药物复合物创建的新表面。与大多数基于学习的蛋白质设计系统通常仅依赖于天然氨基酸构建块不同，MaSIF对小分子的适应性和灵敏性表明其在为定制细胞工程化药物影响的蛋白质相互作用的潜力，例如药物控制的细胞疗法或生物传感器。
小而强大
虽然蛋白质结合的概念看起来简单，就像拼合一块拼图，但在实践中，蛋白质表面上的变化使得预测结合发生的地方和方式充满挑战。与他们早期的研究类似，团队使用MaSIF生成表示表面特征（如正负电荷、疏水性、形状等）的“指纹”。然后，他们从数据库中寻找互补的表面，数字化地将蛋白片段附加到更大的支架上，最终选择被认为与目标最兼容的结合剂。
“该研究的独特之处在于我们假设，当小分子结合到蛋白质上时，蛋白质的表面特征会发生变化，从而形成一种新表面。MaSIF有效捕捉到了这一区别，并表现出相当高的灵敏度，”LPDI的博士生兼共同作者Arne Schneuing说道。
该团队验证了他们新设计的蛋白质结合剂与三种药物绑定的蛋白质复合物的效果，分别包含激素孕酮、FDA批准的白血病药物Venetoclax和自然产生的抗生素Actinonin。通过MaSIF生成的蛋白质结合剂对每个药物-蛋白质复合物表现出高亲和力。研究人员将这一成功归因于MaSIF建立在普遍适用的表面特征基础上，适用于蛋白质和小分子，使他们能够将小分子的特征与MaSIF用于蛋白质的相同描述空间对齐。
“MaSIF的参数相对较少 – 大约70,000个，而与大型深度学习系统如ChatGPT相关的数量达到了数十亿。这种效率源于我们对关键表面特征的关注，产生了高水平的抽象。实际上，我们并没有向系统提供完整的图景；只有我们认为对解决当前挑战至关重要的方面，”Schneuing解释道。
更好地控制CAR-T细胞
这项研究一个特别令人兴奋的潜在应用在于精确控制基于细胞的癌症疗法，例如嵌合抗原受体（CAR-T）疗法，该疗法涉及修改患者的T细胞，以增强其靶向癌症的能力。然而，一旦重新引入患者，这些工程化细胞可能会错误攻击错误的目标，从而导致有害的副作用，或者可能耗尽其抗癌能力。在一项概念验证研究中，EPFL团队展示了使用MaSIF开发的Venetoclax诱导系统有效激活了CAR-T细胞的肿瘤杀伤活性in vitro。
“通过使用小分子开关精确管理基于细胞的疗法的时空动态，我们可以显著提高治疗的安全性和有效性，”LPDI的博士生兼共同第一作者Stephen Buckley总结道。
