最近一项由UCL研究人员领导的研究显示，通过先进的成像技术、血液测试和脊髓液分析，可以在亨廷顿病患者临床运动诊断的前大约二十年检测到微妙的脑部变化。
该研究发表在Nature Medicine，涉及格拉斯哥大学、哥德堡大学、爱荷华大学和剑桥大学的专家合作。
尽管在亨廷顿病症状显现之前的多年里，运动、认知和行为等领域的功能正常，研究人员发现脑部的微小变化早在二十年前就已经开始出现。
这些发现为未来的预防临床试验打开了大门，为亨廷顿病高风险者提供了更早进行干预的希望，从而有助于维持脑功能并改善预后。
亨廷顿病是一种严重的神经退行性疾病，影响运动、认知能力和行为。作为一种遗传病，受影响的父母的子女有50%的机会遗传到亨廷顿病突变，这通常导致症状在中年时期出现。
该病由huntingtin基因中三个DNA碱基（C、A和G）的重复扩展引起。这一序列在一个人的生命中在某些细胞中会逐渐扩展，这种现象称为体细胞CAG扩展。持续的扩展加剧神经退行性病变，使脑细胞随着时间推移变得越来越易受损。
在这项研究中，研究人员分析了57名亨廷顿病基因扩展患者，估计他们距离预计的临床运动诊断平均还有23.2年。
参与者在约五年的时间内在两个时间点进行了评估，以跟踪他们身体和大脑的变化。与46名在年龄、性别和教育水平上密切匹配的对照组进行比较。
所有参与者自愿接受了全面的认知能力、运动和行为评估，以及脑部扫描和血液与脊髓液样本的检测。
值得注意的是，与紧密匹配的对照组相比，扩展了亨廷顿病基因的组在研究期间并没有表现出临床功能（如思维、运动或行为）的下降。
然而，与对照组比较时，亨廷顿病组在脑部扫描和脊髓液生物标志物中显示出可检测的变化。这表明神经退行性过程在症状出现与临床运动诊断之前相当长的时间就已经开始。
具体而言，研究人员发现神经纤维轻链（NfL）的水平增加，这是一种在神经元受损时释放到脊髓液中的蛋白质，而前脑啡肽（PENK）的水平降低，前脑啡肽是一种指示健康神经元状态的神经肽标志物，可能表明大脑对神经退行性变化的反应发生了改变。
首席作者、UCL亨廷顿病研究中心和英国痴呆症研究所的Sarah Tabrizi教授表示：“我们的研究突显了体细胞CAG重复扩展在推动携带亨廷顿病基因扩展的活体人类中最早的神经病理变化中的关键作用。我感谢我们年轻成人研究的参与者；在过去五年中的奉献，带来了关于针对亨廷顿病的临床试验很快将成为现实的希望。”
结果暗示了一个治疗窗口，可能在症状出现的数十年前就已经存在，在此期间亨廷顿病高风险者尽管经历了早期的微妙的神经退行性迹象，但仍能正常生活。识别这些早期疾病标志物对于未来的临床试验评估治疗的有效性至关重要。
共同第一作者、UCL亨廷顿病研究中心和UCL女王广场神经科学研究所的Rachael Scahill博士表示：“这群独特的亨廷顿病基因扩展个体及其控制组提供了前所未有的见解，揭示了临床症状出现前的初始疾病过程，这不仅可能对亨廷顿病有意义，也可能对其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）产生影响。”
这项研究首次确定了血液中测得的体细胞CAG重复扩展与人类早期脑部变化之间的明确联系，远在亨廷顿病的临床运动诊断之前。
虽然已经知道体细胞CAG扩展加速神经退行性病变，但这项研究展示了其在引发脑部最早可检测变化方面的积极作用，尤其是在对运动和认知至关重要的尾状核和壳核区域。
通过展示血液中体细胞CAG重复扩展的变化预测脑容量和其他神经退行性生物标志物的变化，这些发现提供了重要证据，表明体细胞CAG扩展是神经退行性病变的重要促成因素。
随着旨在减少体细胞CAG重复扩展的治疗方法的开发，这项研究确认了这一机制作为一个有前景的治疗靶点，标志着未来亨廷顿病预防试验的重要一步。
共同第一作者、UCL亨廷顿病研究中心和UCL女王广场神经科学研究所的Mena Farag博士补充道：“这些发现正值亨廷顿病治疗方案不断扩展并向预防临床试验迈进之际，尤其及时。”
这项研究得到了威尔康基金会和CHDI基金会的资助，并得到了UCLH国家健康与护理研究所（NIHR）生物医学研究中心的支持，同时还涉及UCLH的NIHR临床研究设施。
Sarah Tabrizi教授将与HD青年组织（HDYO）的Jenna Heilman讨论这项研究及其重要性，相关影片《打破障碍》将于2025年1月21日（星期二）发布。
