研究人员分析了致命尼帕病毒一个关键组成部分的分子框架和特征。在细胞环境中进行的实验展示了病毒聚合酶的改变——一种对病毒复制至关重要的蛋白质——如何影响病毒的复制和感染能力。深入的检查揭示了尼帕病毒聚合酶的一些片段,这些片段可能使病毒在药物方面变得脆弱。
来自哈佛医学院和波士顿大学乔巴尼安与阿维迪西安医学院的团队对尼帕病毒进行了仔细研究,尼帕病毒是一种通过蝙蝠传播的高度致命病原体,自1999年被发现以来,几乎每年都引发人类疫情。
这一进展于1月20日在《Cell》上亮点突出,使研究人员更接近于开发必要的治疗方法。目前,没有针对预防或减轻尼帕病毒感染的疫苗,治疗限于提供支持。
这种病毒由水果蝙蝠维护,可以传播给猪和人类。它可以通过受污染的食物感染个人,也可以通过呼吸道飞沫从一个人传播到另一个人。世界卫生组织将尼帕病毒列为优先病原体,表明由于其可能引发严重疫情,急需研究以指导预防和治疗措施。
研究人员警告,尼帕病毒可能引发大流行,因为它可以通过空气飞沫和呼吸液体传播。此外,他们观察到一些症状轻微、模糊的个体仍然能够传播病毒。
严重感染可能导致严重的呼吸问题和脑炎,一种可以造成重大神经损伤和死亡的大脑炎症。根据疾病控制与预防中心的估计,该病毒的致死率在40%到75%之间。作为背景,埃博拉病毒在过去的疫情中致死率在25%到90%之间,平均约为50%。
在这一最新调查中,研究侧重于病毒聚合酶复合体,这是病毒用来复制其遗传物质、促进传播和感染细胞的一组蛋白质。该研究提供了聚合酶结构和基本属性的全面三维表现。理解病毒的这一关键组成部分对于解开它在宿主内如何繁殖至关重要。
在此研究之前,尼帕病毒聚合酶的结构和运作并不被很好理解,这促使研究人员呼吁进一步调查,以完全掌握它如何生成对病毒复制至关重要的各种类型的遗传材料。
尽管如此,团队强调,理解病毒系统的这一方面是揭开对这一重大威胁的病毒运作的根本初步步骤。
“了解聚合酶如何被调控以激活或去激活病毒复制所需的不同酶功能将是革命性的,这项研究标志着朝这个目标迈出的重要一步,”波士顿大学乔巴尼安与阿维迪西安医学院病毒学、免疫学与微生物学主任和埃内斯特·巴萨米安教授瑞秋·费恩斯表示。
解析病毒聚合酶复合体的分子框架形成了导向治疗开发的基础。
“这种新获得的知识使我们能够确定聚合酶结构的功能特征,可以在药物开发中被靶向,”哈佛医学院微生物学副教授、霍华德·休斯医学研究所研究员乔纳森·亚伯拉罕解释道。
在确定了酶的结构后,研究人员调查了酶的不同成分如何影响其不同功能。对这些成分及其如何移动到不同位置的洞察填补了阻止病毒传播的关键信息。
研究人员以两种不同的方法完成了实验。首先,他们纯化了聚合酶,并通过冷冻电子显微镜阐明其结构,该技术可以在分子水平上可视化生物样品。其次,他们在聚合酶中创造突变,并观察这些突变酶在细胞中的功能,以了解这些变化如何影响其表现。
通过比较尼帕病毒聚合酶与其他病毒聚合酶的独特和共享特性,这项研究产生了对开发广谱抗病毒药物可能有助益的关键见解,赫苏·金,费恩斯实验室的共同第一作者和研究人员指出。
团队指出,乔治亚州立大学的科学家开发出一种有前景的口服药物候选药,它对与尼帕病毒相似的病毒有效,但对尼帕病毒本身无效。
为确定为什么该药物候选物对尼帕病毒无效,研究人员进行了各种模拟,以评估对病毒聚合酶进行特定结构修饰是否可以增强药物的结合能力。他们发现病毒聚合酶的一个片段可以作为潜在药物靶点,从而为小分子抑制剂的设计提供信息,这些抑制剂可以削弱病毒聚合酶,使尼帕病毒更易治愈。
“我们期待我们的发现能激发其他人的兴趣,并鼓励进一步研究,进而导致对这一致命病原体的新发现,”共同第一作者、亚伯拉罕实验室的博士后研究员赛德·胡表示。“事实上,我们很高兴观察到其他团队像我们一样公开分享他们的数据,以推动这一领域的发展。”