锥虫是导致人类和动物严重疾病的寄生生物，包括人类非洲锥虫病（通常称为睡眠病）、查加斯病和影响牛的纳干病。世界卫生组织表示，对这些疾病的持续控制努力已导致睡眠病病例的减少，但估计仍有数百万患有查加斯病。诊断和治疗这些疾病是复杂的，目前尚无有效的疫苗可用于这些被忽视的热带病。
锥虫是导致人类和动物严重疾病的寄生虫，如睡眠病（人类非洲锥虫病）、查加斯病和影响牲畜的纳干病。世界卫生组织报告称，持续的控制措施降低了睡眠病的病例，但仍有数百万人据信受到查加斯病的影响。诊断和治疗这些疾病的挑战依然存在，目前尚未开发出有效的疫苗用于这些被忽视的热带疾病。
由EMBL格勒诺布尔的Kowalinski小组最近进行的一项研究详细描述了锥虫中一个重要蛋白质复合物的结构，这可能为未来的新药发现铺平道路。
目前，传播锥虫的昆虫种类主要分布在南半球。然而，气候变化可能促进昆虫传播疾病的全球传播，因此了解这些寄生虫的生物学变得愈发重要。
锥虫与其他生物一样，将其DNA转录为信使RNA（mRNA）。这些mRNA作为指令，指导细胞产生执行必要生物功能所需的蛋白质，包括宿主内的感染过程。
人类和锥虫都属于真核生物组，意味着它们的DNA被封闭在细胞核内。在真核生物中，mRNA在其指令被细胞利用之前会经历显著处理。鉴于人类与锥虫在mRNA处理上的显著差异，深入了解这些分子过程对于开发能够专门针对寄生虫RNA处理而不损伤人类细胞的药物至关重要。
在其最新研究中，Kowalinski小组在Nature Communications上调查了核帽结合复合物，此复合物对锥虫的功能至关重要，因为它结合了所有寄生虫的mRNA。该复合体对mRNA的正确处理和寄生虫的生存至关重要。研究人员发现锥虫和人类的核帽结合复合物之间存在显著差异，表明它可能是药物开发的可行靶点。
不同的途径
核帽结合复合物在所有真核生物的RNA代谢中发挥着关键作用。它在RNA合成过程早期与RNA结合，细胞机器的其他组成部分随后通过此复合物与RNA相互作用，以指导其进入进一步处理阶段或在细胞内转移到其他位置。
与由两个亚单位组成的人类版本不同，锥虫的核帽结合复合物由四个亚单位组成。之前对其中三个亚单位的功能并不了解，这激发了Kowalinski团队的好奇心。
他们的研究结果表明，这个复合物由两个叶片组成——一个类似于人类复合物，另一个则由一个高度灵活的蛋白质连接。
“研究这个复合物的一大挑战是它的灵活性，”Kowalinski小组的前博士生、研究的主要作者Harald Bernhard说。“我最初使用冷冻电子显微镜（cryo-EM）创建了该复合物的结构，但灵活部分在我们的数据中没有解析出来。因此，我们转向了小角度X射线散射。”团队利用来自格勒诺布尔的欧洲同步辐射设施的X射线束评估复合物的灵活组件。
通常，mRNA分子的末端会经过化学修饰，但在锥虫中，这个“帽”被重度修饰，与其他生物相比，呈现出显著更多的变化。“由于锥虫具有独特的RNA帽结构，我们对核帽结合复合物如何与该帽及RNA分子本身相互作用非常感兴趣，”EMBL格勒诺布尔的组长和研究的主要研究者Eva Kowalinski说道。
研究人员利用他们的冷冻电子显微镜结构阐明了核帽结合复合物与RNA帽结构之间的相互作用。结合实验还指出在复合物内 RNA 的第二个新结合位点。“我们调查了这一观察，发现之前认为没有功能的一个灵活连接的亚单位专门结合双链RNA，” 参与该出版物的Kowalinski实验室的研究助理Hana Petrzilkova说道。
一个潜在的药物靶点和未来的研究
鉴于核帽结合复合物在寄生虫中的重要作用以及与人类相应物之间的显著差异，它可能成为未来药物开发的靶点。
“我组的一个博士生目前正在探索这个方向，”Kowalinski补充道。“这个项目得到EMBL和本地格勒诺布尔阿尔卑斯大学的支持，通过‘格勒诺布尔吸引力和卓越计划’资助，该计划由法国国家研究机构ANR的法国2030框架资助。”
此外，从研究核帽结合复合物中获得的见解将为全面理解锥虫（T. brucei）的RNA生物产生和处理奠定基础。超越其对人类和动物健康的影响，T. brucei也作为研究真核生物生命和进化起源的模型生物。
Kowalinski最近还获得了ERC资金，研究锥虫中通过一种称为转接剪接的机制进行的mRNA处理。这种机制被认为是RNA编辑的分子工具——一种正在不同临床试验中评估的新型基因治疗方法。
