随着像奧森皮克（Ozempic）等体重减轻药物作为GLP-1受体激动剂越来越受欢迎，科学界对我们身体如何管理肌肉生长的关注也在增加。最近的研究确定了一种名为BCL6的蛋白质对于维持肌肉质量至关重要。研究结果提出，旨在提高BCL6水平的疗法可能有助于使用GLP-1的患者在减脂的同时保持肌肉。这些治疗也可能益于其他易受肌肉流失影响的人群，例如老年人和那些患有脓毒症或癌症等疾病的个体。
在美国，大约每八个成年人中就有一个使用过或正在使用GLP-1药物，其中四分之一的人主要寻求减肥。然而，减肥往往发生在脂肪和肌肉组织之间。GLP-1药物的使用者可能面临快速且显著的肌肉流失，这可能占到他们整体体重减少的40%。问题随之而来：我们如何才能有效减肥，而不损害重要的肌肉呢？
最近在索尔克研究所进行的一项调查强调，BCL6蛋白对于维持适当的肌肉质量至关重要。对小鼠的实验表明，那些BCL6水平降低的小鼠在肌肉质量和力量上都有明显下降；然而，提升BCL6水平可以恢复这些缺陷。这表明将GLP-1药物与增强BCL6治疗结合使用，可能会减轻不必要的肌肉流失。类似的策略也可能帮助老年人和因各种系统性疾病而面临肌肉流失的患者。
这项研究的结论于2025年1月22日在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上发表。
“由于肌肉是我们身体中最常见的组织，保护它对我们的整体健康和福祉至关重要，”索尔克基因表达实验室主任罗纳德·埃文斯（Ronald Evans）表示。“我们的研究揭示了我们身体如何将肌肉维护与营养摄入和能量可用性进行同步，为那些因减肥、衰老或疾病而经历肌肉流失的人们提供了治疗进展的前景。”
当一个人长时间不进食时，他们的身体进入了禁食状态。这会触发胃释放一种名为饥饿素（ghrelin）的荷尔蒙，向大脑发出“我需要食物！”的信号。作为回应，大脑释放生长激素，调控各种细胞、组织和器官的生长与代谢。随着生长激素的循环，它附着于细胞，促使它们产生另一种名为类胰岛素生长因子1（IGF1）的蛋白质，这在肌肉发展中起着关键作用。
在生长激素的引入与IGF1的产生之间，许多蛋白质影响着IGF1的生成。其中一种蛋白质是SOCS2，它抑制IGF1的合成。如果SOCS2的水平过低，IGF1的生产可能失控，导致巨人症。相反，如果SOCS2过高，IGF1的水平会变得太低，导致肌肉萎缩和力量下降。
然而，SOCS2只是生长激素到IGF1通路中的一个组分。为了防止肌肉迅速恶化，索尔克的科学家们试图阐明肌肉维护中涉及的机制。通过分析一个国家的人类组织样本数据库，研究团队发现BCL6在肌肉细胞中的显著存在，表明其在肌肉保护中可能发挥着重要作用。
为了研究BCL6在肌肉维护中的作用，研究人员比较了具有功能性BCL6蛋白的小鼠与缺乏这种蛋白的小鼠。缺乏BCL6的小鼠与健康的小鼠相比，肌肉质量减少了40%，而它们保留的肌肉结构和功能受损。当研究团队在这些小鼠中增加BCL6的表达时，这有效地逆转了肌肉质量和力量的缺失。此外，正常小鼠与那些禁食过夜的小鼠的比较显示，禁食导致肌肉细胞中的BCL6水平降低。
显然，BCL6是肌肉维护的关键调节因子。但它究竟是如何起作用的呢？
通过后续的实验，涉及的复杂步骤开始清晰化。禁食刺激生长激素的释放，进而降低肌肉细胞中的BCL6水平。由于BCL6调节SOCS2，降低BCL6导致SOCS2减少。在正常情况下，BCL6可以调节SOCS2的表达，从而影响IGF1的生产。在缺乏BCL6的动物中，不受调节的SOCS2生产严重妨碍了IGF1的合成，导致肌肉更弱和更小。
“我们很高兴能揭示BCL6在肌肉维护中的重要作用，”本研究的首席作者、埃文斯实验室的博士后研究员亨特·王（Hunter Wang）表示。“这些发现令人惊讶且具有重要意义，为新的发现和潜在的治疗进展铺平了道路。”
对于希望在减肥的同时保持肌肉的GLP-1用户来说，未来可能会有增强BCL6的注射剂的前景。与此同时，研究人员计划探索禁食对BCL6和肌肉健康的长期影响。王还强调，荷尔蒙通常是周期性工作的，BCL6水平自然会随着昼夜节律的变化而波动。深入理解这一周期可能会揭示更多关于BCL6与生长激素和肌肉生长之间联系的信息。
本研究的其他贡献者包括来自索尔克的华怡、范维伟、刘思豪、金敬圭、尾川幸、姜贤奎、朱乔纳森、加布里埃拉·埃斯特帕、何明霄、莉莲·克罗斯利、摩根·特鲁伊特、鲁思·余、安妮特·阿特金斯和迈克尔·道恩；来自九州大学的松下彩美；来自悉尼大学的克里斯托弗·利德尔；以及来自大邱庆北科技学院的金敏碩。
此项工作得到了众多组织的支持，包括国家卫生研究院（P01 HL147835, DK057978, DK120515, CCSG P30 CA23100, CCSG P30 CA014195, P30 AG068635）、海军部海军研究办公室（N00014-16-1-3159）、拉里·希尔布朗基金会（2021-D-001-NET）、吴蔡人类表现联盟、美国心脏协会（916787）、索尔克GT3（RRID:SCR_014847）、Waitt高级生物光子学（RRID:SCR_014838）核心设施、圣迭戈纳森·肖克中心、亨利·L·古恩特基金会，以及Waitt基金会。
