调查人员在一种临床前模型中发现了一种特定的脑回路，当该回路受到抑制时，似乎可以缓解焦虑而不造成任何副作用。他们的研究指向了一种针对焦虑障碍和相关问题的新潜在治疗靶点，同时展示了利用名为光药理学的技术来理解药物对大脑影响的全面策略。
来自韦尔康奈尔医学中心的研究人员发现了一种特定的脑回路，当该回路受到抑制时，可能会帮助减少焦虑而不伴随负面影响。他们的发现表明了治疗焦虑障碍和类似情况的新潜在靶点，并展示了一种利用光药理学技术绘制药物对大脑影响的广泛方法。
在他们于1月28日发表在Neuron上的研究中，团队探讨了一类实验药物化合物的影响，这些化合物能够激活一种被称为代谢型谷氨酸受体2（mGluR2）的脑细胞受体。这些受体存在于许多脑回路中，但研究人员证明，在一个与称为杏仁核的情感相关脑区连接的特定回路中激活它们有效地减少了焦虑，而没有显著的副作用。目前许多针对焦虑障碍和惊恐障碍的治疗方法可能会导致不良副作用，包括认知障碍。
“我们的结果揭示了一个新的、关键的治疗焦虑相关障碍的靶点，我们使用光药理学的方法显示出更准确地反转疗法在大脑中如何起作用的潜力，”该研究的高级作者、韦尔康奈尔医学中心生物化学副教授约书亚·莱维茨博士表示。
本研究的共同第一作者是赫曼尼·蒙古巴博士和伊普西特·斯里瓦斯塔瓦博士，他们分别是莱维茨实验室的前任和现任博士后研究员，以及在研究期间曾是该实验室的博士生凡妮莎·古特凯特博士。
激活mGluR2，作为一个像小“调光开关”一样的功能，能够降低其宿主神经元中的突触传递，之前已被证明与早期的临床前和小规模临床研究中的焦虑减少相关。然而，由于担心可能的副作用，该类药物的开发遭遇挑战。由于mGluR2存在于许多脑回路中，针对这些受体的物质往往会激活mGluR家族的其他成员，从而增加不良效果的风险。
在他们最近的研究中，莱维茨博士及他的团队通过引入一种新的工具包，改善了对mGluR2激活剂在大脑中功能的理解，以绘制特定回路的药物效果。他们的初步实验确认了杏仁核中一个称为基底外侧杏仁核（BLA）的区域是mGluR2激活化合物提供焦虑缓解的主要地点。通过利用遗传工具和一种可以沿神经纤维传播的特殊追踪标记病毒，他们确定了两个特定的回路，这些回路连接到BLA，显示出较高水平的mGluR2，并在刺激时表现出小鼠的焦虑迹象。
该团队应用了一种光药理学方法，这是莱维茨博士在2010年代初期的研究生学习期间开发的。这种技术使用与mGluR2相连的小分子，可以在特定光颜色的触发下激活任意选定的脑回路中的受体。他们发现，在一个来自称为腹内侧前额叶皮层的脑区的BLA回路中激活mGluR2信号降低了小鼠的空间回避，这是一种常见的焦虑指标。然而，这种减轻焦虑的效果伴随记忆损害——一种不良副作用。
“我们观察到的工作记忆缺陷可能解释了与传统焦虑药物相关的认知损害，”莱维茨博士指出。
相比之下，当他们在另一个回路中激活mGluR2时，该回路连接了整合感官和内部身体感知信息的岛叶和BLA，他们观察到不同的减轻焦虑效果，改善了社交行为和喂食行为。这次，没有明显的认知损害，表明岛叶-BLA回路可能可以进一步探索作为一种潜在的焦虑治疗靶点，而不会有副作用。
“我们下一个目标之一将是找到一种方法来选择性地靶向这个回路——基本上避免mGluR2，因为它在整个大脑中存在，”莱维茨博士提到。
他和他的同事正在积极朝这个目标努力，他们还利用新的回路绘制工具包来研究其他类别的药物，包括阿片类药物和抗抑郁剂。
