研究人员成功创建了一个仿真人体骨髓自然环境的平台。这一创新在医学研究中具有重要意义，尤其是因为动物研究通常无法捕捉人类骨髓的复杂特征。
骨髓存在于我们的骨骼内，每天会产生数十亿血细胞，其中包括运输氧气的红细胞和增强免疫系统的白细胞。然而，癌症患者在接受化疗或放疗等治疗时，这一重要功能可能会受到损害，这会伤害骨髓并导致白细胞水平极低，从而增加感染的风险。
现在，来自宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院（Penn Engineering）、佩雷尔曼医学院（PSOM）和费城儿童医院（CHOP）的一组研究人员开发了一个准确代表人类骨髓天然条件的新平台。这一进展填补了医学研究中一个重要的空白，因为传统的动物研究往往未能捕捉到人类骨髓的细微差别。
模拟人类骨髓
研究人员设计的新设备是一个紧凑的塑料芯片，里面包含特制的腔室，充满了人类血液干细胞以及与它们相互作用的支持细胞，均位于一种水凝胶中。这个设置模拟了在人类胚胎生长中发生的骨髓发育的复杂过程。这一创新系统促进了活体人类骨髓组织的创建，该组织能够产生可行的人类血细胞，并将它们释放到通过工程化毛细血管血管流动的培养基中。
骨髓芯片技术使研究人员能够复制和评估与癌症治疗如放疗和化疗相关的常见副作用。当与另一设备连接时，它甚至可以模拟骨髓如何与其他器官（如肺）进行沟通，帮助保护它们免受感染和其他严重疾病的影响。
在最近发表的Cell Stem Cell文章中描述的这一骨髓模型，连同其大规模生产和自动化能力，可能推动多个领域的发展，包括通过自动化的高通量前临床评估抗癌药物毒性来推动药物开发，以及在太空探索中，它可以帮助观察长期辐射暴露和微重力对宇航员免疫系统的影响。
“我们在体外再生人类组织的能力和模仿其复杂功能的能力已经大大提高，但我相信这个系统在迄今为止创建的生物工程组织模型中名列前茅，”生物工程教授及论文的资深作者Dan Huh表示。“例如，我们首次演示了创建相互关联的器官芯片模型的潜力，代表人类骨髓和受细菌感染的肺部，捕捉这两个器官之间的生化相互作用以及整个先天免疫反应过程对于感染的反应，包括大量白血细胞从骨髓快速调动到血液，并进入感染的气道以吞噬细菌来对抗感染。”
外星起源
该项目最初旨在分析太空中的免疫系统。近十年前，Huh和CHOP的医生及PSOM的儿童医学名誉教授G. Scott Worthen提出开发一个人类骨髓模型，并将其送往国际空间站（ISS）。“考虑到有越来越多的证据表明，宇航员在长期任务中感染风险增加，我们希望研究失重对免疫系统的影响，”Worthen解释道。“我们假设微重力可能会有负面影响。”
不幸的是，研究人员未能完成在地球和ISS上进行比较实验的计划。“不幸的是，cubulab系统中用于维持我们工程组织模型的流量控制器在发射期间出现故障，”Huh回忆道。“而第二次发射因疫情取消。”
然而，新芯片的能力被证明是广泛的。“尽管我们的太空实验失败了，但这个项目已经成为我研究生涯中最充实的经历之一。让我感到兴奋的是，通过利用这个系统，我们现在可以复制一些人类骨髓和免疫系统的基本特征。我相信这项新技术标志着一个重大进展，将为深入探索人类造血和先天免疫铺平道路，”Huh说。
借用大自然的配方
骨髓由几个关键组成部分组成，例如造血干细胞（HSCs），它们发育为各种血细胞类型；内皮细胞，形成血管壁；和间充质细胞，构建和支持骨髓的结缔组织。
之前曾尝试将这些组成部分结合起来，但研究人员很难准确再现真实人类骨髓的结构和功能。“人体内的每个器官都是复杂的，但人类骨髓独特的生物特性和难以接触性使得对其生理进行体外建模和研究特别具有挑战性，”Huh指出。
关键的突破是集中注意力于人类胚胎自然发展骨髓的方式。在胎儿发育过程中，多重重叠的过程指导骨髓生长，促使一些关键细胞类型在环境刺激的响应下“自我组织”，最终在一个致密血管网络中形成干细胞集群，从而将新细胞运输到全身。
确定培养这些细胞类型的最佳条件落在了Andrei Georgescu（GEng’21），他曾是Huh实验室的博士生，现在领导着Vivodyne，这是一家由Huh共同创办的初创公司，旨在推动器官芯片技术。“我们的设计方法独特，因为它依赖于干细胞和前体细胞自我组织和组装成复杂组织的天赋，”Georgescu说。“这意味着，当在‘正确’的环境中培养时，这些细胞可以构建具有生理特征的真实组织。找到这些理想条件需要大量的努力。”
迈向细胞治疗的圣杯
这项研究的一项重要发现表明，骨髓芯片不仅可以生成血细胞，还可以创造一个支持造血干细胞和前体细胞长时间维持的环境。这表明该芯片可能有助于科学家理解保持或甚至扩展通过昂贵和侵入性医疗程序从人类供体中提取的造血干细胞所需的生物信号。“考虑到造血干细胞移植在治疗各种疾病中的重要性，探索我们如何将这项技术应用于基于HSC的细胞治疗是我们未来研究的主要目标，”Huh总结道。
本研究在宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院进行，并得到了国家卫生研究院（1DP2HL127720-01和1UG3TR002198-01）、国家科学基金会（CMMI:15-48571）、保罗·艾伦基金会、通过韩国国立研究基金会、科学技术部、贸工部资助的生物工业技术开发计划（20018463）、宾夕法尼亚大学以及国家转化科学推进中心（KL2TR001879）的资助。
其他合著者包括Penn Engineering的Samira Mehta、Pouria Fattahi、Anni Wang、Sezin Aday Aydin和Jeongyun Seo；CHOP和PSOM的Joseph Hai Oved；Vivodyne的Jonathan H. Galarraga和Thomas Cantrell；CHOP的Brian M. Dulmovits和Timothy S. Olson；GlaxoSmithKline的Pelin L. Candarlioglu、Asli Muvaffak和Anthony Lynch；以及PSOM的Michele M. Kim和Eric S. Diffenderfer。
