约翰霍普金斯基梅尔癌症中心和彭博基梅尔癌症免疫治疗研究所的研究人员创建了一种计算机模型，旨在帮助科学家确定在接受免疫检查点抑制剂治疗的肺癌患者中对抗肿瘤的免疫细胞。
在2月3日发表在《自然通讯》上的一项研究中，研究团队的主要作者、基梅尔癌症中心的生物信息学研究助理曾震（Zhen Zeng）博士介绍了他们的三基因“MANAscore”模型，该模型有效地识别出免疫检查点抑制剂疗法靶向的免疫细胞。该模型也促进了与患者对免疫疗法反应有关的变异的发现。
“我们创建了一种识别免疫检查点抑制剂特定靶向细胞的方法，理解这些细胞将使我们能够进一步研究它们，”该研究的高级作者、约翰霍普金斯大学肿瘤学副教授凯莉·史密斯（Kellie Smith）博士解释道。“通过研究它们，我们可以发现更好的生物标志物和更有效的组合免疫疗法靶点。”
如PD-1抑制剂等免疫检查点抑制剂用于治疗多种癌症。这些创新疗法通过重新激活抗肿瘤的免疫细胞（称为T细胞）来发挥作用，而这些细胞受到PD-1蛋白的抑制。PD-1抑制剂本质上是将T细胞重新开启，使免疫系统能够更有效地对抗癌症。然而，并非所有患者对这些治疗都有积极反应，这促使科学家探索这些不同反应的原因，以改善对未能产生反应的患者的治疗。
“检测肿瘤活跃的T细胞对于理解患者对治疗的反应至关重要，但识别它们已被证明具有挑战性，”曾震说。
史密斯是开发MANAFEST技术（与突变相关的新抗原功能扩展特定T细胞）团队的一部分，该技术在2018年首次详述于《癌症免疫学研究》杂志上。他们的策略结合了MANAFEST与单细胞测序，以识别六名肺癌患者中这些稀有免疫细胞的存在，这一艰巨的过程耗时数年和数百万美元。早期研究表明，免疫疗法激活的免疫细胞具有共同的基因表达特征。在这项最新研究中，曾震、史密斯及其同事在这些发现的基础上扩展了研究，创建了MANAscore。
“我们的模型使我们能够绕过耗时且成本高昂的程序来确认免疫疗法靶向的细胞，同时也帮助我们区分可能对这些治疗有反应的患者，”史密斯解释道。“虽然其他模型也存在，但我们的模型独特，因为它只需要三个基因，而更广泛使用的模型需要超过200个基因。这使得它更简单、更易于使用。”
研究小组发现，在对免疫检查点疗法反应积极的患者肿瘤中，激活的T细胞与未反应患者的T细胞存在显著差异。反应的患者表现出更多的干细胞样记忆T细胞，这些细胞作为新细胞的储备，能够转化为有效的抗肿瘤细胞。曾震指出，这些特征可能增强T细胞的增殖能力，并成功对抗肿瘤。需要更多研究来确认这些发现。
“T细胞的干细胞样特性很重要，因为它们允许自我更新并持久存在，”曾震解释道。“这促进了持续的免疫反应，并在必要时扩展为强大的有效T细胞群体。”
目前，该团队专注于开发一种临床测试，利用多光谱免疫荧光面板来识别与对免疫疗法有反应的T细胞相关的三基因特征。
“我们的目标是将三基因特征转换为临床医生可以利用的有效生物标志物，以增强癌症治疗，”史密斯说。
曾震还在研究这种三基因特征的T细胞与其他免疫细胞类型（如调节性T细胞）的接近性是否会影响整体免疫反应。
“我们希望将我们的模型应用于空间数据，以观察肿瘤靶向T细胞与不同细胞类型之间的相互作用如何影响临床结果，”曾震说。
此外，她还与全国各地的多家实验室合作，评估MANAscore是否可以应用于不同癌症类型的患者。他们已经开始建立不同癌症的单细胞测序数据数据库，旨在使用该评分发现每种癌症特有的反应性T细胞特征。
参与本研究的其他人员包括约翰霍普金斯大学的张天北、李帅、悉尼·康纳、张博扬、乔丹·威尔逊、迪皮卡·辛格、苏珊·L·托帕利安、帕特里克·M·福尔德、德鲁·M·帕多尔和季洪凯，以及加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院的张嘉佳，西雅图的弗雷德·哈钦森癌症中心和华盛顿大学的赵以敏、里玛·库利考斯卡斯、坎迪斯·D·丘奇、托马斯·H·普利利亚姆、索米亚·贾尼和保罗·宁。
本研究得到了包括癌症研究的马克基金会、彭博基梅尔癌症免疫治疗研究所、马克基金会高级基因组学和成像中心、癌症研究所、美国肺癌基金会、LUNGevity、美国肺协会、泳渡美国、英国慈善基金会和百时美施贵宝在内的多个组织的支持，以及来自国家卫生研究院的资金。
福尔德曾从阿斯利康、BioNtech、百时美施贵宝、诺华和Regeneron获得研究资金；曾担任多个组织的顾问；并在数据安全和监测委员会担任职务。史密斯和帕多尔正在为MANAFEST技术申请专利。帕多尔担任许多公司的顾问，在几家生物技术公司拥有股权，并获得来自多个来源的研究资金。史密斯已从几家制药公司获得差旅支持和资金。托帕利安从多家组织获得了顾问费和拨款，并拥有与MSI高癌症治疗相关的专利。这些关系均由约翰霍普金斯大学根据其利益冲突政策进行监督。
