研究人员发现基因调控中的基本过程，这可能增强RNA药物开发
基于RNA的疗法在对抗各种疾病方面具有巨大的潜力，正如最近RNA疫苗和双链RNA（dsRNA）治疗的有效性所示。尽管在创建利用dsRNA特定靶向有害基因的药物方面取得了成功的进展，但仍然存在一个重大障碍：将这些重要的RNA分子有效地传送到细胞中。
2025年2月4日在《eLife》期刊上发表的一项研究可能为RNA药物开发的重大进展铺平道路。来自马里兰大学的研究人员使用显微镜下的线虫探讨了dsRNA分子如何自然穿透细胞并影响未来几代。他们的工作揭示了dsRNA进入线虫细胞的几条途径，有望增强人类的药物递送技术。
“我们的研究挑战了早期关于RNA运输的观点，”高级作者、马里兰大学细胞生物学和分子遗传学副教授安东尼·何塞（Antony Jose）解释说。“我们发现RNA不仅可以在细胞之间传递特定信息，还可以跨越多代，提供了对遗传机制的新视角。”
研究团队确定了一种名为SID-1的蛋白质，它充当dsRNA信息传递的守 gatekeeper。他们发现SID-1还在跨代基因调控中发挥作用。移除SID-1导致线虫意外地提高了将基因表达变化传递给后代的能力，这些变化持续了超过100代——即使在虫体中恢复SID-1后依然如此。
“有趣的是，SID-1的类似蛋白在其他物种中也存在，包括人类，”何塞指出。“理解SID-1的功能对于人类健康至关重要。如果我们能够掌握这个蛋白如何管理细胞之间的RNA通信，我们可能会开发出更具针对性的疾病治疗方法，并有可能控制特定健康状况的遗传。”
研究人员还确定了一种名为sdg-1的基因，该基因参与调控“跳跃基因”——能够在不同染色体位置移动或自我复制的DNA片段。尽管跳跃基因可以创造有利的遗传多样性，但它们往往会破坏现有的基因序列，从而导致疾病。研究表明，sdg-1位于一个跳跃基因之内，但它产生蛋白质来帮助控制这些跳跃基因，形成一个自我调节系统，以遏制不良基因的移动和突变。
何塞详细说明：“这些细胞系统保持微妙的平衡非常了不起，类似于维持舒适家居温度的恒温器。这一系统必须具备足够的适应性，以允许一些跳跃活动，同时遏制可能危及生物体的过度运动。”
何塞坚称，这些发现揭示了动物如何管理其基因表达以及如何在代际之间保持稳定。研究这些调控过程可能最终导致针对人类遗传疾病的创新治疗。
展望未来，团队旨在进一步探讨各种形式的dsRNA的运输机制、SID-1的位置，以及为什么某些基因能够在跨代中被调控而其他基因则不能。
何塞表示：“我们正在开始揭示这些系统。我们发现的仅仅是理解外源性RNA如何引发能够持续数代的可遗传变化的起点。这项研究将帮助科学家们设计和有效递送基于RNA的治疗方法给患者。”
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题为“C. elegans中双链RNA的跨代运输可以限制可遗传的表观遗传变化”的研究论文于2025年2月4日发表在《eLife》期刊上。
除高级作者安东尼·何塞和首席作者内森·舒加茨（Nathan Shugarts，生物科学博士’21）外，其他马里兰大学的共同作者还包括生物科学博士生阿伊什瓦莉亚·萨提亚、安德鲁·L·易（生物科学学士’19；心理学学士’22）、温妮·M·陈（生物科学学士’19；心理学学士’22）和朱莉娅·A·马尔（生物科学学士’09，博士’17）。
这项研究得到了美国国立卫生研究院（奖项号R01GM111457和R01GM124356）和美国国家科学基金会（奖项号2120895）的资助。本文中表达的观点不一定反映这些组织的观点。
