“垃圾”RNA片段在蛋白质生产和细胞压力应答中发挥作用

所涉及的段落是内含子，短序列属于转运 RNA 的一个子集，这些 RNA 分子帮助在蛋白质构建过程中指导氨基酸链的组装。历史上，这些内含子被认为对细胞没有用处，因为在 tRNA 能完成其工作之前，它们必须被剪切掉。

在一项新的研究中，俄亥俄州立大学的研究人员显示，一些内含子附着在将遗传信息转化为蛋白质的分子关键部分，导致这些分子降解，从而取消蛋白质的生产。在使细胞暴露于氧化应激的实验中，一种内含子在这些条件下表现出高度稳定，而不是崩溃，暗示某些内含子可能是细胞进化生存工具箱的一部分。

多年来的意外观察促使科学家们调查他们所称的“fitRNAs”的功能角色，这是一种 tRNA 的自由内含子的缩写：与其他 RNA 分子的概率序列关系、细胞用于处理它们的多种方法，以及在压力条件下某些内含子而非全部内含子的过度表现。

“没有人预料到内含子会有功能。但我觉得它们没有功能而且细胞认为应该有六种或更多不同的方法来摧毁它们，这太不合逻辑了，”资深作者安妮塔·霍普（Anita Hopper）说道，她是俄亥俄州立大学分子遗传学教授。

“如果它们只是垃圾，细胞为什么要优待它们？我们开始想到它们一定有某种功能。在过去的五年中，我们团队设计了一些非常聪明的实验来证明这一点。”

这项研究今天（2025年2月11日）发表在《分子细胞》上。

转运 RNA (tRNA) 与信使 RNA (mRNA) 一起通过互补性构建蛋白质，这意味着 tRNA 序列与 mRNA 分子上的互补序列配对，以确保在构建蛋白质时正确的氨基酸被添加到链中。

采用酵母作为研究模型，霍普的团队几年前发现，一些被切割的内含子序列与 mRNA 序列互补，表明内含子在翻译遗传密码方面可能具有重要性。存在10个包含内含子的 tRNA 家族，并且每个内含子家族以不同的方式被破坏。这项研究重点关注其中两个家族。

研究人员发现，一旦从 tRNA 中释放出来，这些带有互补序列的浮动内含子就会与特定的 mRNA 结合，导致 mRNA 降解，从而无法产生蛋白质。实验确认了明确的反向关系：删除或诱导 fitRNAs 的过度表达分别导致目标 mRNA 的对应增加或减少。

fitRNA 的功能似乎类似于微 RNA，这是一种小段 RNA（也曾被认为是垃圾），它抑制基因的蛋白质合成功能——但有一个显著差异，第一作者瑞吉娜·诺斯特拉莫（Regina Nostramo）说道，她是霍普实验室的博士后研究员。

微 RNA 与 Argonaute 家族的蛋白质相互作用以降解信使 RNA， “但因为这种酵母物种中没有 Argonaute 蛋白，所以发生了其他事情，信使 RNA 仍然被降解。因此，这是一个相似的机制，但发生的细节不同，”诺斯特拉莫说。

霍普指出还有另一种区别：微 RNA 一直附着在其目标信使 RNA 的相同非编码“种子”区域，但释放的内含子则结合在包含蛋白质构建说明的 mRNA 的一部分上。

“所以这不仅是新发现的小型非编码 RNA， 它以新的方式运行，”她说。

拥有抑制蛋白质生产的能力表明，内含子给予细胞优势，研究人员表示。合著者保罗·西诺波利（Paolo Sinopoli），是霍普实验室的三年级分子遗传学学生，确定了至少33种 mRNA 是本研究中选择的一个内含子家族的目标。尽管它们不属于单一类别，但受影响的蛋白质往往与细胞分裂和繁殖有关。

“我们的问题是，‘内含子首先存在的原因是什么？’”西诺波利说。“我们从 tRNA 中看到它们在人的、老鼠的、果蝇的和酵母中存在。因此，尽管看起来效率不高，但它们在所有这些生物中都存在——生物中的低效事物往往不会持久。”

在经历氧化应激的细胞中，一种 fitRNA 的丰富和稳定性为它们的重要性提供了线索，团队将继续通过使细胞暴露于热应激、饥饿和其他具有挑战性的环境中进行研究。

“也许细胞使用这些小内含子作为基因表达的负调节因子——因为在某些条件下不会被破坏，”霍普说。“也许它们在健康条件下对细胞的作用非常微小，但在压力下，当其中一些稳定时，可能这是一个非常重要的作用。”

这项工作得到了国家卫生研究院、佩洛托尼亚本科生奖学金和俄亥俄州立大学本科研究奖学金的支持。

其他合著者，均来自俄亥俄州立大学的还有艾莉西亚·包（Alicia Bao，现任托马斯·杰斐逊大学）、萨拉·梅特卡夫（Sara Metcalf）和劳伦·佩尔蒂耶（Lauren Peltier，现任托莱多大学）。