研究人员开创了一种新的催化转化，将环氧化物转化为氟化的四氢呋喃，这是一类备受追捧但难以制造的药物分子，多年来未能合成。通过解锁通往这些有价值的药物框架的途径，这一发现有可能为药物发现应用打开新的药物大门。
来自新加坡国立大学（NUS）的研究团队开创了一种新的催化转化，将环氧化物转化为氟化的四氢呋喃，这是一类备受追捧但难以制造的药物分子，多年来未能合成。通过解锁通往这些有价值的药物框架的途径，这一发现有可能为药物发现应用打开新的药物大门。
研究团队由NUS化学系副教授Koh Ming Joo领导，联合NUS药学院及药物科学系的教授Eric Chan和美国匹兹堡大学的刘鹏教授。
这项研究突破于2025年2月20日发表在科学期刊Nature Chemistry上。
四元杂环如四氢呋喃和β-内酯在天然产物和药物中是常见的母体结构，在合成和生物学研究中有许多例子被记录。将氟引入有机分子通常赋予其理想特性，这有助于药物发现的成功。在这一方面，用CF2替代四氢呋喃中的CH2单元（或β-内酯中的C=O基团）会生成α,α-二氟-四氢呋喃，这是一类珍贵的杂环化合物，结合了小环杂环和氟的特性。尽管这些氟化的四氢呋喃作为进一步开发新药的主要化合物前景广阔，但它们的合成准备在很大程度上让化学家们困惑。
Koh副教授表示：“传统的构建四氢呋喃环的方法无法直接产生α,α-二氟-四氢呋喃，原因在于缺乏适合的含氟前体或试剂，或者两者皆缺。此外，传统化学通常会导致一系列复杂问题，如环断裂、脱氟和其他不良副反应。因此，显然需要一种新的合成方法。”
合成氟化四氢呋喃的新方法
研究人员通过设计一种新策略偏离标准合成逻辑，该策略选择性地将二氟碳烯插入可获得的三元环氧化物结构中。这个过程由一种廉价的铜催化剂促进，该催化剂稳定了从市售有机氟前体生成的二氟碳烯。生成的铜-二氟碳烯复合物与环氧化物配位，触发位置选择性交环及环裂，最终通过金属环中间体生成所需的α,α-二氟-四氢呋喃产品。刘教授的团队进行的计算研究为新的反应模式及其潜在机制提供了见解。此外，由陈教授团队进行的脂溶性和代谢稳定性研究支持了这些氟化四氢呋喃作为有价值药物框架的潜力。
为了展示其方法的实用性，研究人员成功合成了四氢呋喃、β-内酯和碳基药效团的含氟类似物，这些药效团常见于多种生物活性化合物。对等效四氢呋喃、α,α-二氟-四氢呋喃和β-内酯的计算电静势图进一步表明这些化合物能作为彼此的类比。
Koh副教授补充道：“通过发明一种通向含氟四氢呋喃的可靠途径，我们现在可以将这些母体结构纳入新型小分子治疗药物的设计中。这为开发可能治疗以前无法治愈的疾病的新药打开了令人兴奋的机会。”
研究仍在进行中，以调查这些新合成药物类似物的生物特性，并将该方法扩展至其他类杂环药物类化合物。
