科学家们已经确定出一种创新的治疗策略组合，可以协作有效地杀死急性髓性白血病（AML）细胞，这是一种经常难以治愈的癌症。新的研究结果表明，一类被称为MCL-1（髓性白血病细胞-1）抑制剂的药物与一种针对SRC基因的激酶抑制剂相互作用，可以有效地诱导AML细胞死亡。
来自VCU Massey综合癌症中心的科学家们已经识别出一种创新的治疗策略组合，可以协作有效地杀死急性髓性白血病（AML）细胞，这是一种经常难以治愈的癌症。
新的研究结果——发表于《自然》系列期刊《信号转导与靶向疗法》——表明，一类被称为MCL-1（髓性白血病细胞-1）抑制剂的药物与一种针对SRC基因的激酶抑制剂相互作用，可以有效地诱导AML细胞死亡。
“这项研究的结果可能为对抗白血病的治疗武器库增加另一种方法，” 研究作者Steven Grant博士说，他是Massey的转化研究副主任，也是VCU医学院的内科教授。
根据国家癌症研究所的数据，AML是最致命的白血病类型，中位生存期不到九个月，五年生存率仅略高于30%。
在过去的几年里，许多药物已被开发用于治疗这一疾病，但在大多数情况下，AML仍对标准治疗高度抵抗，或在治疗后复发——唯一的例外是有资格进行骨髓移植的一部分患者。
AML代表了一种由未分化白血病干细胞的不受控制的生长和存活所引发的疾病。这些干细胞的生存特别依赖于MCL-1蛋白，MCL-1在调控白血病细胞死亡方面发挥重要作用。
MCL-1抑制剂在治疗白血病及其他血液恶性肿瘤方面已经成为一个相当引人关注的领域。在临床前研究中，这些药物有效地阻断了MCL-1的功能，降低了AML细胞的存活能力。然而，发现这些药物以及其他被统称为BH3模仿物的药物，同时会引发AML细胞内MCL-1的积累。这种累积会对MCL-1抑制剂的抗白血病活性产生拮抗作用。然而，尚未确定能够对抗这一不良现象的策略。
“癌细胞以其发展出替代保护途径的能力而闻名，这允许它们在暴露于干扰信号级联的药物时生存，”Grant说。“如果能够识别这些逃避途径并使其失效，那么杀死这些细胞的机会就会大大增加。”
Grant的研究团队寻求通过临床有效的治疗选项开发一种策略，以防止MCL-1在白血病细胞中的积累。基于几十年来他们对白血病的理解，他和他的合作者目前发现了一类针对SRC癌基因的现有药物对克服MCL-1在暴露于MCL-1抑制剂的白血病细胞中的积累非常有效。
他们发现这一现象源于三个不同但互相关联的过程。重要的是，SRC抑制剂/MCL-1拮抗剂的联合方案有效地杀死了原发性AML细胞，但保护了其正常细胞。该方案在小鼠模型中耐受良好，并显著改善了来源于患者的异种移植模型中的生存率——也就是从患者身上移除的肿瘤组织。
全面的分析还揭示了细胞信号通路中的额外干扰，这也可能有助于SRC/MCL-1抑制剂组合策略的抗白血病活性。
总的来说，这些发现提出了SRC抑制剂可能显著改善MCL-1拮抗剂在临床环境中对AML的活性的可能性。目前，MCL-1抑制剂的使用受限于这些药物可能导致的心脏并发症。然而，多个制药公司正在开发新版本的这些药物，与这种心脏毒性关联较小。
Grant和合作者希望确定SRC抑制剂是否能增强这些新MCL-1抑制剂的抗白血病活性，同时保持有限且安全的毒性。如果成功，这项研究可能为开发针对复发/难治性AML患者的临床试验奠定基础，而目前这些患者的治疗选择是严重不足的。
“这是AML领域的一项重要发现，但这反映了Grant博士多年致力于的一个方向，”研究共同作者、前癌症中心主任、Massey癌症生物学研究项目成员Gordon D. Ginder博士说。“这些发现支持一种临床方法，使靶向治疗能够在大多数致命癌症中真正发挥作用，这些癌症在主要驱动因素被靶向时通常会有生存逃避机制。这就是关键所在。”
此次研究的其他合作者包括Massey研究成员L. Ashley Cowart博士、Adam Hawkridge博士和Fadi Salloum博士；VCU医学院的Xiaoyan Hu博士、Lin Li、Jewel Nkwocha、Shengzhe Shang博士和Yang Yue博士；Massey临床和转化研究实验室的Maciej Kmieciak博士；Massey质谱共享资源的Arjun Rijal硕士；Massey的Zackary Moore；VCU Health的Pauley心脏中心的Adolfo G. Mauro；SOCIUM Inc.的Horimoto Katsuhisa博士；WVU癌症研究所的Lori Hazlehurst博士和Konstantinos Sdrimas医生；以及Asklepios生物制药公司的Zhou Liang博士。
