一项新的研究揭示了在大多数哺乳动物细胞中发现的离子通道如何通过“球链”通道堵塞机制调节其自身功能的精确图景。研究结果增强了对离子通道生物学的理解，并可能导致针对这些通道的新药物，以治疗如癫痫和高血压等疾病。
一项新的研究揭示了在大多数哺乳动物细胞中发现的离子通道如何通过“球链”通道堵塞机制调节其自身功能的精确图景，来自威尔康奈尔医学的研究人员表示。研究结果增强了对离子通道生物学的理解，并可能导致针对这些通道的新药物，以治疗如癫痫和高血压等疾病。
离子通道是嵌入细胞膜中的蛋白质结构，允许带电分子流入或流出细胞。它们支持包括脑细胞之间的信号传递或通信在内的基本生物功能。该研究于2月19日发表在自然通讯上，集中于哺乳动物BK（“大钾”）通道，它促进钾离子从细胞中流出。
研究人员使用先进的结构成像和计算建模技术，确认BK通道可以通过一种长期理论存在的球链结构来阻止离子流动，该结构堵塞通道。
研究的高级作者、威尔康奈尔医学麻醉学生理学和生物物理学教授Dr. Crina Nimigean表示：“这些发现为生物学中的基本机制提供了见解，并指明了调节离子通道活性以治疗人类疾病的更好方法。”
BK通道帮助调节脑细胞和肌肉细胞的兴奋性，控制血流通过血管，处理听觉信号，并在全身执行许多其他功能。因此，BK通道的基因和其他功能障碍已与多种疾病相关，包括癫痫、运动障碍、高血压和听力损失综合症。然而，BK通道的复杂性和脆弱性使得研究它们变得困难。
钙离子可以触发BK通道打开其中央通道或“孔”，允许大量钾离子流出细胞。研究早已建议——但从未通过直接成像证明——BK通道可以使用从柔性蛋白亚单位末端摆动而来的球形塞来停止通过其钙触发的开放孔的流动。
在一项广泛引用的2020年研究中，Dr. Nimigean及其同事揭示了一种在简单的钾通道MthK中的球链结构，MthK是与BK通道相距遥远的进化亲属，存在于细菌生物中。在这项新研究中，她和她的团队成功地在Slo1中识别出了这一结构，Slo1是更复杂的哺乳动物BK通道。
成像工作使用低温电子显微镜（cryo-EM），并需要找到稳定本质上松散和灵活的通道结构的方法。Dr. Nimigean及其实验室与威尔康奈尔医学的生理学和生物物理学教授Dr. Alessio Accardi合作，后者使用计算建模技术揭示了蛋白质塞如何封堵孔的难以捉摸的结构细节。
“我们无法得到这个孔结合结构的清晰的cryo-EM图像，因为它以多种不同的构象结合，”Dr. Nimigean说。“最终，在建模的帮助下，我们发现塞的前三个氨基酸对结合非常重要，其余部分建构了一个灵活的链长。”
目前，Dr. Nimigean及其团队正在研究细胞膜中的脂肪相关分子如何影响BK通道活性。
