研究人员发现了一种新颖的方法来保护胰岛素产生的β细胞免受糖脂毒性造成的损害，这是一种与2型糖尿病（T2D）进展有关的有害情况。这些发现可能会导致有希望的治疗方案，针对β细胞功能障碍。
来自纽约西奈山伊坎医学院的研究人员发现了一种新颖的方法来保护胰岛素产生的β细胞免受糖脂毒性造成的损害——一种与2型糖尿病（T2D）进展相关的有害情况。这些发现于2025年3月2日发表在Nature Communications上，可能会导致针对β细胞功能障碍的有希望的治疗方案。
对于患者而言，这项研究可能会导致新的治疗方案，以保护胰腺中的胰岛素产生细胞，可能减缓甚至预防糖尿病的进展，从而减少胰岛素治疗的需求并改善长期的血糖控制。与目前主要管理血糖水平的治疗方法不同，这种方法将允许医生直接针对β细胞的损失，可能改善患者的长期疾病结果。
“这是我们在理解β细胞保护和糖尿病恶化预防方面的一项激动人心的进展，”主要作者Liora S. Katz博士说，她是西奈山伊坎医学院内分泌学、糖尿病和骨病学的副教授。“这是第一次，我们展示了使用小分子以微调碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）活性的可能性，这可能具有重大的治疗意义。”
全球有超过5亿人正在与糖尿病作斗争，这是一种因胰岛素抵抗和/或β细胞失败而导致高血糖水平的疾病。在T2D中，长期暴露于高葡萄糖和脂肪酸水平（糖脂毒性）最终可能导致β细胞功能障碍和死亡。
ChREBP是一个转录因子，在调节葡萄糖代谢中发挥着关键作用。它存在两种主要的同种型：ChREBPα和ChREBPβ。这是第一项确定并开发小分子的研究——称为“分子胶水”——增强了胰腺β细胞中ChREBPα与14-3-3蛋白的相互作用。
在这种情况下，分子胶水增加了14-3-3蛋白与ChREBPα之间的结合，ChREBPα由14-3-3蛋白锚定在β细胞的细胞质中。在糖脂毒性的条件下，ChREBPα进入细胞核，开始产生过多的ChREBPβ，这会导致患者的β细胞失去功能甚至死亡。通过使用一种分子胶水来增加ChREBPα与14-3-3蛋白的结合，ChREBPα不会离开细胞质，无法进入细胞核，因此不会产生ChREBPβ。
在对人类初级β细胞进行测试时，这些分子胶水显著减少了糖脂毒性的毒性作用，从而维持了β细胞的功能和身份。这一发现代表了糖尿病研究的重大转变，因为像ChREBP这样的转录因子长期以来被认为是“不可药物化”的靶标。这项研究还突显了分子胶水在其他疾病中调节类似相互作用的更广泛潜力。
“我们的发现建议了一种全新的策略来保护糖尿病中的β细胞功能，”Donald K. Scott博士说，他是西奈山伊坎医学院内分泌学、糖尿病和骨病学的教授。“这种方法可以补充现有的糖尿病治疗，并帮助预防疾病进展。”
研究人员现在正在努力优化这些化合物并评估它们的临床转化潜力。未来的研究将集中于优化用于治疗的分子胶水并在前临床糖尿病模型中进行测试。
这项研究与来自荷兰埃因霍温科技大学和德国杜伊斯堡-埃森大学的研究团队合作进行。该工作在美国得到了NIH/NIDDK R01DK130300和人类胰岛素及腺病毒核心（HIAC）P30DK020541的资助，并在欧盟通过ERC高级资助PPI-Glue (101098234)、荷兰教育、文化和科学部（重力计划024.001.035）、荷兰科学研究组织（ECHO 711.018.003资助）和DFG资助的CRC1093（超分子化学与蛋白质）资助。
