一项新的研究建议了一种有前景的替代方案，取代以往尝试清除阿尔茨海默病患者大脑中粘稠、有毒的淀粉样β斑块的方法：增强大脑自身免疫细胞的功能，使其更有效地清除这些斑块。这项发现可能会重新塑造阿尔茨海默病治疗的未来，将重点从单纯清除斑块转向利用大脑的自然防御机制。
三十多年来，科学家们一直在努力通过清除淀粉样β斑块——这种在大脑中积累的粘稠有毒蛋白团块，来停止阿尔茨海默病。现在，一项新的西北医学研究建议了一种有前景的替代方案：增强大脑自身免疫细胞的功能，以更有效地清除这些斑块。
这些发现可能会重新塑造阿尔茨海默病治疗的未来，将重点从单纯清除斑块转向利用大脑的自然防御机制。
早期的阿尔茨海默病疫苗尝试失败，因为免疫系统的反应导致了危险的脑肿胀。即使是今天FDA批准的抗体治疗也仍然存在争议，只能提供适度的益处，并伴随潜在的副作用和高昂的费用。
“我想每个人都同意，尽管这些药物变得越来越有效，但最终并不能治愈阿尔茨海默病患者，”通讯作者大卫·盖特（David Gate）说，他是西北大学范伯格医学院的神经学助理教授，也是阿布拉姆斯神经基因组研究中心的主任。“这些药物刺激大脑的免疫细胞去清除淀粉样β，但我们相信，我们出版的数据显示，这些药物可以做得更好。”
该论文将于3月6日在《自然医学》杂志上发表。
这项研究是首次在阿尔茨海默病人类临床试验大脑中使用一种称为空间转录组学的前沿技术。该技术使科学家能够确定在组织样本内基因活动的具体空间位置。
通过分析接受淀粉样β免疫接种的已故阿尔茨海默病患者的捐赠脑组织，并与未接受接种的人进行比较，科学家们发现，当这些治疗有效时，大脑的免疫细胞（称为小胶质细胞）不仅清除斑块——它们还帮助恢复更健康的大脑环境。
但并非所有小胶质细胞都是平等的。研究发现，有些小胶质细胞在清除斑块方面非常有效，而有些则难以做到。此外，处理过的脑中的小胶质细胞根据大脑区域和免疫接种类型采用不同的状态。最后，根据发现，某些基因，如TREM2和APOE在小胶质细胞中对治疗的反应更为活跃，帮助这些细胞清除淀粉样β斑块。
“在阿尔茨海默病治疗领域，有一个长期存在的问题是，如果我们诱导这些免疫细胞去清除淀粉样，它们是否会一直处于这种清除淀粉样的模式？”盖特说。“我们得到的答案是否定的，它们可以清除淀粉样，然后恢复正常，似乎实际帮助大脑愈合。”
阻止阿尔茨海默病“多米诺骨牌”倒下
淀粉样级联假说是目前关于阿尔茨海默病发展主流理论，可以与一排多米诺骨牌进行比较。如果在淀粉样斑块促使tau病理形成之前能够清除它们——这是阿尔茨海默病患者认知衰退的关键驱动力——则在级联开始之前就会被阻止，防止进一步的损害。
“我们的想法是，在那些已经患有阿尔茨海默病的人中，是的，您也许可以清除淀粉样，但如果tau传播已经开始，那么您就是在斗争中。”盖特说。“但也许，如果您在那些尚未有tau病理的人身上进行治疗，您可以阻止多米诺效应的发生。我们的研究首次确定了小胶质细胞（大脑免疫细胞）中帮助限制淀粉样在某些大脑区域传播的机制，之后用靶向淀粉样的药物进行治疗。”
“如果我们可以定义与病理清除相关的机制，并且我们可以找到与对药物反应良好的人相关的免疫细胞的遗传构成，那么也许有一天我们可以绕过整个药物过程，直接靶向这些特定细胞。”盖特说。
盖特表示，目前还没有办法针对这些免疫细胞，但对大脑细胞的靶向方法逐年在改善。
研究如何进行
这项研究包括六个没有神经疾病的对照大脑；六个未接受任何免疫治疗药物的阿尔茨海默病大脑；以及13个接受过淀粉样β疫苗接种的大脑。在这13个中，有七个在大脑中清除了高水平的淀粉样斑块，而其余六个的清除量有限。
科学家随后比较了这两个组的大脑中的免疫细胞。
“我们的研究非常新颖，因为我们有机会分析了一个使用淀粉样靶向药物治疗的阿尔茨海默病患者的最大尸检大脑样本之一——与现在FDA批准用于阿尔茨海默病的药物类似，”首位作者林·范·奥尔斯特（Lynn van Olst）说。
“这让我们能够调查确定为什么一些个体对这些治疗的反应良好并成功清除有毒的淀粉样β，而另一些则没有的脑机制。我们发现大脑免疫细胞在这一过程中的关键作用，并识别出驱动这些差异的分子遗传因素。”
这项研究的资金由美国国立卫生研究院老年科学研究所R01资助AG078713、BrightFocus基金会A2023003S、阿尔茨海默病协会23AARG-1026607、
阿尔茨海默荷兰Impulse补助金WE.06-2023-03和阿尔茨海默荷兰早期职业补助金WE.03-2023-08提供。
