科学家发现结核分枝杆菌中存在的基因，当细菌通过咳嗽暴露于空气中时，这些基因变得对病原体的生存至关重要。这些基因可能成为新疗法的靶点，能够同时治疗感染并防止传播。
结核病生活在肺部。当导致该疾病的细菌被咳嗽到空气中时，它们被置于一个相对敌对的环境中，周围的pH值和化学成分发生剧烈变化。这些细菌如何在空气传播过程中生存是它们持续存在的关键，但我们对它们如何保护自己从一个宿主漂浮到另一个宿主几乎所知甚少。
现在麻省理工学院的研究人员及其合作者发现了一组基因，当病原体暴露在空气中时，这组基因对生存变得至关重要，可能在细菌飞行期间保护它。
许多这些基因之前被认为是非必需的，因为它们似乎对注入宿主时细菌引起疾病的角色没有影响。这项新研究表明，这些基因确实是必需的，只是对传播而非增殖。
“在面对此类情况时，病原体如何在空气中循环时能生存下来的机制是我们存在的盲点，”流体动力学和疾病传播实验室的负责人、麻省理工学院土木与环境工程和机械工程的副教授Lydia Bourouiba说，”现在通过这些基因，我们对结核病如何保护自己有了一些了解。”
该团队的研究结果于本周在《美国国家科学院院刊》上发表，可能为同时治疗结核感染和防止传播的新疗法提供新的靶点。
“如果一种药物能够靶向这些基因的产物，它可以有效地治疗个体，而且即使在那个人被治愈之前，也可以防止感染传播给他人，”微生物学和免疫学系主任、威尔康奈尔医学的微生物学R.A. Rees Pritchett教授Carl Nathan说。
Nathan和Bourouiba是这项研究的共同高级作者，研究团队包括麻省理工学院的共同作者和Bourouiba的学生、研究生：共同首席作者博士后Xiaoyi Hu、博士后Eric Shen，以及学生导师Robin Jahn和Luc Geurts。该研究还包括威尔康奈尔医学、加州大学圣地亚哥分校、洛克菲勒大学、Hackensack Meridian Health和华盛顿大学的合作研究者。
病原体的视角
结核病是一种由分枝杆菌属引起的呼吸道疾病，该细菌最常影响肺部，并通过感染者通过咳嗽或打喷嚏排放到空气中的飞沫传播。结核病是感染导致的单一主要致死原因，除非在由病毒引起的重大全球疫情期间。
“在过去100年里，我们经历了1918年的流感、1981年的艾滋病疫情和2019年的新冠疫情，”Nathan指出。“这些病毒夺去了大量生命。当它们平息时，我们留下了一个结核病的‘永久疫情’。”
大部分关于结核病的研究集中在其病理生理学上——细菌是如何控制和感染宿主的机制——以及诊断和治疗疾病的方法。在他们的新研究中，Nathan和Bourouiba从细菌自身的角度关注结核病的传播，探讨其可能依靠什么防御机制帮助其生存于空气传播中。
“这是首次从空气传播的角度审视结核病，关注的是生物体在遭受这突然改变和极端生物物理条件时的保护状态，”Bourouiba说。
关键防御
在麻省理工学院，Bourouiba研究流体的物理特性及其如何传播颗粒和病原体的方式。她与研究结核病及其在生命周期中依赖基因的Nathan合作。
为了了解结核病如何在空气中生存，团队旨在模拟细菌在传播时所经历的条件。研究人员首先致力于开发一种与患者咳嗽或打喷嚏所排放的液体在粘度和飞沫大小上相似的流体。Bourouiba指出，以前对结核病进行的许多实验工作都是基于科学家用于培养细菌的液体溶液。但团队发现，这种液体的化学成分与结核病患者实际上咳嗽和打喷嚏到空气中的流体大相径庭。
此外，Bourouiba提到，从结核病患者身上常取的流体是基于他们吐出的痰，例如用于诊断测试。“这种液体稠密粘稠，是大多数结核病领域认为代表体内状况的流体，”她说。“但由于它太粘稠，导致无法有效传播给他人，因为难以形成可吸入的飞沫。”
通过Bourouiba在流体与飞沫物理方面的研究，团队确定了更为现实的粘度和更可能的结核菌微飞沫的大小分布，这些飞沫会通过空气传播。团队还基于对感染肺组织患者样本的分析，表征了飞沫成分。然后，他们创建了一种更为真实的流体，其成分、粘度、表面张力和飞沫大小类似于从呼气中释放到空气中的情况。
接着，研究人员将不同的液体混合物沉积在小盘子上，形成微小的独立飞沫，并详细测量它们的蒸发方式以及留下的内部结构。他们观察到，这种新的液体在飞沫蒸发时往往能保护飞沫中心的细菌，而传统液体中细菌往往暴露于空气中。更新的流体也能保持更多水分。
此外，团队向每个飞沫注入了含有各种基因敲除的细菌，以观察缺失某些基因是否会影响细菌在飞沫蒸发过程中的生存。
通过这种方式，团队评估了超过4000个结核病基因的活动，发现一组数百个基因在细菌适应空气条件时变得重要。许多这些基因与修复氧化蛋白的损伤相关，例如暴露于空气的蛋白。其他被激活的基因涉及破坏不可修复的损伤蛋白。
“我们挖掘到的候选基因列表非常长，”Nathan说。“有数百个基因，某些基因比其他基因更为突出，可能在帮助结核病生存其传播阶段中起到关键作用。”
团队承认这些实验并不能完全模拟细菌的生物物理传播。实际上，结核病是在空气中飞行的飞沫中携带的，并在过程中蒸发。为了进行遗传分析，团队不得不处理坐落在盘子上的飞沫。在这些限制条件下，他们尽可能模仿飞沫传播，通过将盘子放置在极干燥的环境中以加速飞沫的蒸发，类似于细菌在飞行中所经历的情况。
未来，研究人员已经开始实验一些平台，使他们能在多种条件下研究飞沫在空中的情况。他们计划在更为真实的实验中专注于这一新的基因家族，以确认这些基因是否确实在结核分枝杆菌通过空气传播时提供保护，并可能为削弱其空气防御打开新的研究方向。
“等待找到结核病患者，然后治疗和治愈他们，这是一种完全低效的方式来阻止疫情，”Nathan说。“大多数排除结核病的人尚未被诊断。所以我们必须打断其传播。如果你对这一过程本身一无所知，你该如何做呢？我们现在有了一些想法。”
这项工作部分得到了国家卫生研究院、Abby和Howard P. Milstein化学生物学与转化医学项目、Potts纪念基金会、国家科学基金会疫情扩展分析与预测中心（APPEX）、Inditex、NASA太空健康转化研究所和模拟设备公司的支持。
