代谢功能障碍相关性脂肪肝炎（MASH）是一种受多种基因影响的多基因疾病，但这些基因在疾病进展中的具体作用仍不清楚。为了填补这一空白，研究人员进行了系列实验，确定了NACHT和WD重复结构域含量蛋白1（Nwd1）基因及其在肝脏发病机制中的作用。这一突破代表着朝着建立MASH新治疗靶点的重要一步。
代谢功能障碍相关性脂肪肝炎（MASH）是一种无症状进展的肝脏疾病，与全球公共卫生方面的重大问题相关。它在全球30%的人群中普遍存在，且有进展成肝硬化和肝癌的风险。MASH的特征是肝脏内脂滴的积聚，从脂肪变性进展到炎症和细胞损伤，最终导致纤维化、肝硬化和肝细胞癌。对MASH发病机制中细胞过程的清晰理解对于开发针对性疗法至关重要。
MASH病理学中的一个关键因素是内质网（ER）稳态的破坏。内质网上贮存着钙离子（Ca2+），在调节蛋白折叠、脂质转移和细胞器动态方面发挥着重要作用。未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网中的积累激活了一系列称为ER压力的稳态反应，而持续的ER压力在MASH的发生中起着作用。最近的研究表明，调节钙（Ca2+）运输到内质网的肌肉内质网钙ATP酶（SERCA2）的功能障碍也可能诱导ER压力，导致MASH的发生。
除了SERCA2，关于NACHT和WD重复结构域含量蛋白1（Nwd1）基因的早期研究显示，它是信号转导ATP酶家族的一部分，局限于内质网，并在肝脏和大脑中表达。然而，Nwd1基因在SERCA2活性和MASH发病机制中的作用仍不明晰。
在最近于2025年3月11日发表在《通讯生物学》上的一项研究中，由日本早稻田大学人类科学部分子神经生物学实验室的阪木原信一教授领导的科学团队探讨了Nwd1在MASH发病机制中的生理作用。
“目前，关于MASH发展的完整机制仍不清楚，目前只有一种治疗药物获得批准。因此，本研究旨在调查Nwd1基因在肝脏发病机制中的作用，以识别潜在的新治疗靶点。我们的研究首次探讨了Nwd1在大脑之外的作用，”阪木原博士表示。
该团队利用CRISPR-Cas9基因编辑技术创建了Nwd1缺失（Nwd1−/−）小鼠模型。随后，他们研究了Nwd1缺失对肝功能及各种细胞过程的影响。科学家发现，Nwd1−/−小鼠表现出肝脏病理，包括过量的脂质积累、纤维化和增强的ER压力，类似于MASH。此外，他们在Nwd1−/−小鼠的肝脏中观察到了细胞程序性坏死（pyroptosis）——一种炎症性细胞死亡形式的增加。还观察到了切割的caspase-1水平升高和白细胞计数增加，表明炎症反应增强，进一步加剧了肝脏损伤。研究人员还发现Nwd1与SERCA2相互作用。他们发现，在缺乏Nwd1的情况下，SERCA2活性显著降低，导致内质网Ca2+储存减少和ER压力加剧。这种压力与肝细胞内脂滴的积聚直接相关，这是MASH的一个标志。
第一作者山田誠也博士表示：“这些发现使Nwd1成为潜在的肝脏稳态调节因子，特别是通过维持内质网功能和钙平衡的作用。”
总体而言，通过展示Nwd1缺失如何破坏这些过程，这项研究为MASH的发病机制提供了新见解，并强调了针对ER压力通路的治疗潜力。
“由于MASH缺乏有效的治疗，理解其发展的分子基础至关重要。这项研究为未来探索Nwd1作为治疗靶点的研究奠定了基础，可能会导致对抗这一日益严重的公共卫生问题的新策略，”山田博士总结道。
